[发明专利]N-甲基-3,3-二苯基丙胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种乐卡地平中间体，即N-甲基-3，3-二苯基丙胺的 制备方法。

技术背景

本发明化合物的化学名称N-甲基-3，3-二苯基丙胺，结构如下：

乐卡地平为第三代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，用于高血压的治 疗，具有起效平缓、作用时间长、血管选择性高的特点，还具有抗动 脉粥样硬化和保护终末器官的作用。它的主要片段之一N-甲基-3，3- 二苯基丙胺现有方法(见下式)主要由肉桂酸在三氯化铝的催化下与 苯进行傅-克反应生成3，3-二苯基丙酸，再与氯化亚砜作用生成酰氯， 经与甲胺反应得到酰胺，该酰胺经硼氢化物还原得N-甲基-3，3-二苯 基丙胺(式2)；

现有的合成路线存在以下缺点：酰氯化反应使用氯化亚砜，对设 备腐蚀大，产生大量酸性气体，污染严重；酰胺还原使用硼氢化物和 大量溶剂且回收困难，价格昂贵，致使目标产物制备成本高不适合 大生产[(1)王绍杰等，中国药物化学杂志，2004，14，30-32；(2) 《全国原料药生产工艺汇编》，上海，中国医药工业出版社，1979， 440-442；(3)Mndzhoyan A.L.et al.，Arm Khim Zh，1969，22， 325-329]

发明内容

针对现有技术的上述问题，本发明的目的是提供一种N-甲基 -3，3-二苯基丙胺的制备方法。

本发明为实现上述目的所采取的技术方案如下，一种N-甲基 -3，3-二苯基丙胺的制备方法，其特征在于：采用肉桂腈(式1)和 苯为原料，经傅-克烷基化反应制得3，3-二苯基丙腈(式3)，经催 化加氢后转化为3，3-二苯基丙胺(式4)，再与醛反应制得西弗碱(式 5)，然后甲基化得甲基季铵盐(式6)，最后水解得N-甲基-3，3-二苯 基丙胺(式2)。

本发明的化学反应式如下：

作为本发明的进一步设置，包括如下步骤：

1、3，3-二苯基丙腈的制备：先将肉桂腈溶于过量的苯中，再加 入适量的烃化催化剂无水三氯化铝等，加热回流条件下至反应完全， 冷却，酸洗，除去溶剂，得固体粗产物，用醇重结晶出3，3-二苯基 丙腈，收率95～98％；

2、3，3-二苯基丙胺的制备：将3，3-二苯基丙腈溶于有机溶剂 中，再加入过渡金属氢化催化剂，在适量氨气存在下，于2～5Mpa氢 压和80～120℃温度下加氢至反应完全，蒸除溶剂，真空蒸馏得无 色透明液体产物3，3-二苯基丙胺，收率91～95％；

催化加氢过程使用的过渡金属氢化催化剂是镍型或钯型，如镍/ 硅藻土、镍/氧化铝、雷尼镍、硼化镍/硅胶、钯/碳酸钙、钯/碳等的 任意一种；

上述的胺化还原反应中，有机溶剂是指芳烃、醚类、醇类的一种 或几种，更优选低级醇、醚、腈等，特别优选甲醇、乙醇、异丙醇、 二甲氧基乙醚、乙腈的一种或几种。

3、N-甲基-3，3-二苯基丙胺的制备：首先是将3，3-二苯基丙胺， 和醛溶解在芳烃溶剂中，加热回流脱水制得西弗碱，再通入或直接加 入甲基化试剂进行甲基化，反应完全后，加稀硫酸溶液回流，水汽蒸 馏分出游离醛，用氢氧化钠溶液pH值调至9～12，分出油层，减压 蒸馏，得无色透明液体的N-甲基-3，3-二苯基丙胺，收率85～92％。 进一步地，对产物进行提纯后，转化为针状结晶盐酸盐。

优选地，本步骤采用一锅法工艺，即一锅法同时实现西弗碱制备 及其甲基化和水解反应，即中间体(式4)转化为西弗碱、甲基化和 水解生成目标产物(式2)的三步反应是采用一锅法实现的，不需要 分离出中间体(式5)和(式6)，因此该法不仅避免了使用操作环境 恶劣、设备腐蚀严重的氯化亚砜，并避免了使用价格较高、消耗大量 溶剂的硼氢化物，且在一个工艺单元中完成多步反应，从而大大简化 了操作过程、降低了生产成本。

本步骤中，所述的醛选自各种芳香醛、脂肪醛或杂环醛的任意一 种，如水杨醛，苯甲醛、肉桂醛、正丁醛、糠醛等的任意一种，芳烃 溶剂选自苯、甲苯、乙基苯等的任意一种或几种；甲基化试剂选自氯 甲烷、碘甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯的任意一种。

发明的有益效果

首先，本发明方法避免了使用对设备腐蚀大、危害操作人员健 康、污染环境的氯化亚砜。