[发明专利]合成2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸的方法。

背景技术

过敏性疾病是人类常见的疾病，如过敏性鼻炎、慢性突发性风疹、枯草热等。非索 非那定盐酸盐是新一代抗过敏药物，与同类产品息斯敏（阿斯咪唑，由于易引起心脏毒 性，1999年从美国市场撤销）、西替利嗪、氯雷他定等相比，非索非那定盐酸盐具有作 用快、疗效高、毒副作用小的优点。2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸是合成非索 非那定盐酸盐的重要中间体。

关于2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸的合成方法也多有报道，如公开号为 US2002007068（A1）的专利申请文件和申请号为2004CH00206的印度专利申请文件公 开的制备2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸的方法中，是先将α，α-二甲基苯 乙酸酯与4-氯丁酰氯反应合成2-[4-（4-氯丁酰基）苯基]-2-甲基丙酸酯和2-[3 -（4-氯丁酰基）苯基]-2-甲基丙酸酯，这两种酯再水解和环丙烷化合成2-（4- 环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸和2-（3-环丙氧羰基苯基）-2-甲基丙酸，然后将 这两种羧酸与胺成盐后结晶、酸化分离出2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸， US2002007068（A1）中公开的方法中所用的胺是辛可尼定，上述印度专利公开的方法 中所用的胺是二环己基胺。上述两个申请专利文件中的方法步骤多，拆分效率低，产率 不是很高（US2002007068（A1）中产物产率约有28％，印度专利中产物产率约为40%）。

美国专利US6242606(B1)公开了将2-（4-（1-氧代-1-环丙基））-苯基-2 -甲基丙醇或2-（4-（1-氧代-1-环丙基））-苯基-2-甲基丙醇醋酸酯氧化以制 备2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸的方法，该方法不仅原料制备最少需要五步 反应，成本高，而且氧化方法中使用贵金属化合物三氯化钌作催化剂的氧化方法会大大 增加产品制备成本，使用酸性高锰酸钾或酸性亚硝酸钠作氧化剂的氧化方法会带来较大 的环境污染，使用发烟硝酸作氧化剂的氧化方法产率低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种反应步骤少，工艺 简单，产率高，污染小的合成2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸的方法。

本发明合成的2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸，是具有如 下结构的化合物：

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种合成2-（4-环丙基羰基苯基） -2-甲基丙酸的方法，其特征在于：步骤如下：

（1）将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得碱金属氢氧化物在该醇 溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L；

（2）将N-甲基-N-甲氧基-2-[4-（4-氯丁酰基）苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶剂中， 搅拌均匀，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-（4-氯丁酰基）苯基]-2-甲基丙酰胺在该醇溶剂 中的摩尔浓度为1mol/L；

（3）然后将步骤（2）所得混合物滴加到步骤（1）所得混合物中，其中碱金属氢 氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-（4-氯丁酰基）苯基]-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6～10:1；

（4）然后在反应温度为20～50℃下搅拌反应10～30小时，反应完毕后蒸干醇溶剂， 向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧 基-2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酰胺；

（5）将步骤（4）所得的N-甲基-N-甲氧基-2-（4-环丙基羰基苯基）-2- 甲基丙酰胺加入到碱金属氢氧化物的醇溶剂中，碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓 度为2～3.4mol/L，碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-（4-环丙基羰基苯基） -2-甲基丙酰胺的摩尔比为4～6:1，回流反应20～40小时后反应混合物用盐酸调至 pH=3，减压蒸馏除掉醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除 掉二氯甲烷后得2-（4-环丙基羰基苯基）-2-甲基丙酸。

上述步骤（1）和（5）中的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。

上述的步骤（1）和（2）中的醇溶剂是甲醇、乙醇或由它们组成的混合溶剂。

上述步骤（4）中的反应温度为30℃。