[发明专利]异戊烯基氧基取代的脱氢水飞蓟宾醚及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和医药技术领域。具体而言，本发明涉及7-异戊烯基氧基取代的脱氢水飞蓟宾醚衍生物的制备方法及其药物用途，该化合物具有体外清除自由基的活性；显著抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性；强效的对抗双氧水引起的大鼠肾上腺嗜铬瘤PC12细胞损伤作用，即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有抗氧化损伤保护作用；说明其对保护脑细胞组织抗氧化和脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症等神经退行性疾病有积极作用。以上药效学结果表明该脱氢水飞蓟宾醚化合物可以预期用于制备防治神经退行性疾病类药物的用途。 

背景技术

自由基的衡稳性动态平衡是身体健康的保证。当机体内自由基生成速率远大于其防御与修复能力时，平衡就被打破。失控的自由基是一种十分有害的物质，其可形成氧化胁迫(oxidative stress，又称氧化应激)能在几分钟内便影响蛋白质表达等调节机制，引发自由基性疾病，导致细胞死亡或不可逆的伤害。该类活性氧(reactive oxygenspecies，简称ROS)可对细胞主要成分如细胞核、线粒体DNA、细胞膜和细胞质蛋白质造成损伤。除了引起衰老外，还导致神经退行性发生和神经元死亡。实验发现：神经元对自由基非常敏感，此类自由基和活性氧的产生一旦出现失衡，神经元细胞很可能遭到持续损伤并造成神经退行性疾病诸如老年性痴呆。 

神经退行性疾病是极为可怕的一系列毁灭性的疾病，其可以毁坏中枢神经系统功能，导致多种认知缺陷和/或行动缺陷。就目前的医疗技术而言，此类疾病是致残率及致死率双高的不可治愈性疾病。已构成现代社会尤其是老龄化社会的一大健康隐患。老年性痴呆症、帕金森氏症(Parkinson’s Disease)、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性(脊椎) 侧索硬化都遭遇到大量的神经元丢失。近年来，老年性痴呆症(Alzheimer’s Disease，简称AD，又称早老性痴呆)在我国发病率逐年增高，给国民生活带来极大的负面影响，给患者家庭和社会保障体系带来了巨大的负担。帕金森氏症也称震颤麻痹，患者缺少脑黑质-纹状体通路的神经递质多巴胺。脑黑质线粒体复合物活性下降，使得ROS增多，导致脑中多不饱和脂肪酸和蛋白发生氧化，引发帕金森氏症。国内外政府和药业均将越来越多的研究力量投入到这些神经退行性疾病的成因和治疗研究中，并取得了很好的经济效益和社会效益。 

脂质过氧化是自由基作用于多不饱和脂肪酸的产物，含量与自由基的生成正相关，由于机体有抗氧化的酶系及非酶系的保护作用，使自由基不断产生又不断被清除。随着年龄的增长，体内的抗氧化剂不断下降，清除自由基的能力逐渐减弱，脂质过氧化作用则增强，脂质过氧化产物增多。脂质过氧化是AD一个重要的发病机理[Busciglio等，Nature，1995，378：776-779]。研究指出：在与AD近似乃至一致的退行性疾病唐氏综合症(Down Syndromes)中，神经元发生凋亡而死亡，这种凋亡便是由脂质过氧化引起。使用过氧化氢酶和自由基清除剂可以阻止这种脂质过氧化造成的神经元凋亡。 

此外，活性氧能造成细胞膜双磷脂层的变化和损伤，有些双磷脂层的破坏直接造成AD的病因[Nitsch，R.M.，Proc.Natl.Acad.SCi.U.S.A.1992，89：1671-1675]。Markesbery的研究显示：脂质过氧化可以造成细胞膜双磷脂层的降解从而导致AD患者发病[Markesbery，W.R.，Free Radic.Bio.Med.，1997，23：134-147]。因此，使用抗氧化剂和铁离子螯合剂都可以减缓脂质过氧化和AD的进程。现在常见的抗氧化制剂有维生素C、维生素E、银杏制剂EGb761、褪黑激素、黄酮和胡萝卜素类。由于市场的需要，更多的抗氧化剂诸如雌激素类也开始活跃。 

衰老也是老年性痴呆的一大诱因，而衰老基本上都是由自由基攻击细胞开始的。老年性痴呆患者的脑组织解剖检查发现许多自由基攻击的痕迹：线粒体DNA和核DNA损伤、蛋白氧化损伤、脂质过氧化、产生深度糖基化最终产物(AGEs)等。自由基攻击β-淀粉样蛋 白使之聚合形成纠结及结块，或者生成多肽自由基。抗氧化剂如自由基清除剂可以减缓自由基对β-淀粉样蛋白的毒性损伤。