[发明专利]壳寡糖脂肪酸嫁接物键合阿霉素药物及制备与应用

说明书

技术领域

本发明属高分子前体药物的合成领域，涉及壳寡糖-脂肪酸酸嫁接物与抗肿瘤药物阿霉素的化学键合，以及所合成的壳寡糖-脂肪酸嫁接物键合阿霉素药物在制备抗肿瘤和逆转肿瘤细胞耐药性药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类生命的重大疾病。阿霉素是临床常用的蒽环类抗肿瘤药物，能嵌入DNA中，阻止RNA转录过程，抑制RNA的合成，也能阻止DNA的复制。阿霉素药抗瘤谱广，疗效高，主要用于恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等。然而小分子药物易于被身体所吸收，体内分布广泛，缺乏特异性；因此现有的盐酸阿霉素注射液，在杀伤肿瘤细胞的同时，也产生明显的全身不良反应，如：心肌退行性病变、心肌间质水肿、骨髓抑制等，临床应用受到限制。

药物的体内吸收随着药物的分子量的增高而降低，高分子前体药物可改变低分子药物体内分布的非特异性，同时通过化学键合键的缓慢水解，释放出药物，从而达到高效低毒的靶向治疗的目的。

有报道指出，化疗过程中，肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐受性，是肿瘤化疗失败的重要原因，也是肿瘤化疗急需解决的难题。有学者认为90％以上恶性肿瘤患者死亡在不同程度上与耐药因素有关。肿瘤产生耐药性的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同，同一种药物存在着多种耐药机制。研究表明，聚合物载体可在一定程度上逆转肿瘤的多药耐药性。聚合物载体可有效减少耐药细胞的ATP量，却不会引起敏感细胞的ATP量的变化。耐药细胞中ATP量的减少，直接减少了被耐药细胞泵出的肿瘤药物量，表现为对肿瘤耐药性的逆转。

合成高分子药物按其结构可分成下面三大类：1.本身带有药理活性的合成高分子，这种药物只有在聚合物形式才有活性，而构成这种聚合物的单体及低聚物却无活性。2.是把小分子药物制成聚合物的形式，得到的高分子药物与其母体小分子药物的活性相同或相似。这一类药物又可进一步分成下面二种：(1)高分子载体药物，即把分子药物通过其价键连接到高分子载体之上，作为侧基的一部分(2)聚合的药物把小分子药物(或稍加修改)作为单体或共单体，与另一种小分子一起缩聚成高分子，母体小分子药物成为高分子主链的一部分

高分子载体药物包括：1.高分子作为载体对药物进行物理包裹。2.小分子药物与高分子载体的连接，后者可以先把小分子药物连接到单体之上然后聚合，也可以直接往高分子载体上连接。

由两亲嵌段共聚物分子在水性介质中自聚集形成的聚合物胶团(polymer micelles，PM)，是传递药物的新型纳米给药载体。因其具有一些特有的药物载体性质，如粒径小，在体内、外具有良好的稳定性和生物相容性，药物的控制释放以及生物膜通透性等特性，被认为是一种具有广阔前景的新型靶向给药系统。聚合物胶团通过“增强渗透与保留作用”(enhanced permeability and retention effect，EPR)，被动靶向肿瘤部位。

壳聚糖(Chitosan，CS)是一类由氨基葡萄糖组成的阳离子聚合物，能够通过碱或酶使甲壳素脱乙酰基而得到。这种天然的多糖是一种具有生物相容性、生物可降解性、低毒的聚阳离子天然高分子材料。壳聚糖的pKa值约为6.5，大分子量壳聚糖在生理条件下(7.2～7.4)不溶解；且消化道内也没有直接作用于壳聚糖分子结构中β糖苷降解的壳聚糖酶，导致作为药物载体的大分子量的壳聚糖难以被人体消化道吸收。壳聚糖经酶降解后，可得到低分子量壳聚糖，即壳寡糖(chitosan oligosaccharide，CSO)。研究发现，壳寡糖在水性介质中具有良好的溶解性能。但壳寡糖缺乏亲脂性，不易被细胞摄取即较难透过细胞膜。壳寡糖经脂肪酸修饰后，所得壳寡糖脂肪酸嫁接物在水性介质中可通过自组装形成嫁接物胶束，该嫁接物具有快速的肿瘤细胞摄取功能，并通过嫁接物的脂肪酸的接枝率(氨基取代度)的调控，分别实现细胞浆滞留和细胞核转运的特征，该嫁接物胶束物理包裹抗肿瘤药物后，可显著提高原有药物的抗肿瘤治疗活性和逆转肿瘤细胞耐药性的功能。

发明内容

本发明的一个目的是提供壳寡糖脂肪酸嫁接物键合阿霉素前体药物，其具有代表性的结构通式为：

其中R为脂肪酸；x为壳寡糖中未被脂肪酸和阿霉素化学实施的氨基葡萄糖单元和乙酰化氨基葡萄糖单元数；n为脂肪酸的化学修饰比例；y与z之和与n的积表示阿霉素的化学修饰比例，其中y与z分别表示阿霉素-顺乌头酸中间体中两个羧基的反应比例，阿霉素-顺乌头酸中间体，含有两个羧基，壳寡糖上的氨基可与其中任何一个羧基反应。