[发明专利]含磁共振对比剂的脂质纳米粒及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及负载磁共振对比剂的脂质纳米粒及其制备方法和在肠道磁共振 成像中的应用。

背景技术

各种影像检查方法包括气钡双重造影、CT、MRI等在肠道病变的检查中均 具有重要的作用。所涉及的各种阳性对比剂，如钡剂、含碘造对比及钆喷替酸葡 甲胺(Gd-DTPA)等消化道均不易吸收或不能吸收。MRI与CT相比具有极高的软 组织分辨率，且无辐射，因此近年来在肠道病变检查中备受关注。目前应用于临 床最广泛的MR对比剂是Gd-DTPA。Gd-DTPA是阳性对比剂，消化道不吸收。 其在消化道中的应用主要有两种方法。第一种方法是通过对比剂口服(MR小肠 成像)或灌肠(MR大肠成像)方法充盈肠道，使肠管扩张，并增加管腔与肠壁 粘膜面的对比而显示病变。第二种方法是对比剂静脉注射后，经血液循环至肠壁， 增强正常肠壁，病变的强化程度由病变血液供应所决定的，通过病变与正常肠壁 的强化差异来显示病变并能够了解病变血供情况。第一种方法对于小病灶检出率 低，且对于粘膜起源的小病灶难以与肠内容物区分。第二种方法对于病变检出及 病变定性优于第一种方法，然而静脉用药后属于全身分布，无组织器官靶向性及 特异性，分布于细胞间隙而不能进入细胞内，在病变内的分布只与血供有关，对 于病变也无靶向性及特异性。

小肠及大肠均具有很强的吸收功能，很多药物均能通过肠道吸收而进入体 内。因此，如果肠道不吸收的Gd-DTPA通过肠道易吸收的载体包裹，借助载体 的吸收Gd-DTPA可以进入肠壁内并可在MR上增强肠壁，病变的强化程度由病 变对于载体吸收量所决定的，因此可以通过病变与正常肠壁的强化差异来显示病 变并能够了解病变的吸收功能状况。此外，还可以在MR上观察药物吸收代谢过 程。

脂质纳米粒是指粒径在50～1000nm之间的固态胶体颗粒，它以固态天然或 合成的类脂为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成固体胶粒给药系统，是20 世纪90年代初发展起来的一种新型胶体给药系统。除具有纳米材料特性外，其最 突出的优点是生理相容性好，可生物降解，口服生物利用度高，可控制药物释放 及有良好的靶向性。固体粒子摄取及转运是其穿过细胞膜及细胞间隙进入肠壁细 胞内及细胞间隙，然后通过淋巴途径及血液途径转运。吸收量大，进入肠壁内纳 米颗粒以淋巴转运为主。脂质纳米粒应用广泛，可以包裹化疗药、基因、蛋白质 及多肽等多类物质。目前有部分采用脂质体包裹Gd-DTPA的研究报道，主要应 用于静脉注射，改变钆喷替酸葡甲胺在体内的分布，提高对靶组织的显像能力， 但有关采用脂质纳米粒包裹显示Gd-DTPA，并将其应用于肠道吸收显影尚未见报 道。由于钆喷替酸葡甲胺为一种易溶于水的药物，与脂质材料亲和力比较弱，采 用常见的脂质纳米粒制备方法，如溶剂扩散法、乳化法、高压乳匀法等，难以将 药物有效包封于纳米粒中，因此对制备方法和纳米粒的配方提出了比较高的要 求。

发明内容

本发明首先所要解决的技术问题是提供一种能被小肠及大肠吸收的含磁共 振对比剂的脂质纳米粒。为此，本发明采用以下技术方案：负载的药物为钆喷替 酸葡甲胺(Gd-DTPA)，其脂质材料选用单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、三硬脂酸甘油 酯中的一种或多种组合，负载钆喷替酸葡甲胺的质量为脂质纳米粒质量的 4％～35％，余量为脂质材料。

由于采用本发明的技术方案，本发明脂质纳米粒能够局部给药，不需要静脉 及全身用药；可能实现肠道吸收功能的评价；纳米颗粒进入细胞内而实现细胞水 平的显像；而且纳米粒以淋巴转运为主可以实现淋巴显像，有助于肠道病变的淋 巴(包括肿瘤前哨淋巴结)靶向显示。

本发明另一个所要解决的技术问题是提供一种上述含磁共振对比剂的脂质 纳米粒的制备方法。为此，本发明采用以下技术方案：它采用以下步骤制备：

(1)将司盘-80溶解于有机溶剂中，浓度为2％，制备乳液的有机相；将钆 喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA)与吐温-80溶解于蒸馏水，组成水相，Gd-DTPA的浓度 为0.5～5％、吐温-80的浓度为1.8％，所述百分比为每100毫升中的溶质克数；

(2)在搅拌条件下，将所述水相加入有机相形成油包水(W/O)微乳液；

(3)称取脂质材料溶解于称取脂质材料溶解于与水互溶的有机溶剂中，将 此溶液迅速倒入所述油包水(W/O)微乳液中，室温条件下继续搅拌，得脂质纳 米粒分散体系；