[发明专利]一种甾体皂苷类化合物及其衍生物在制备治疗嘌呤代谢异常疾病药物中的用途

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域中的药用化合物，具体是水杨柳中新发现的甾体皂苷类化合物水柳皂苷制备用于降低血尿酸及治疗嘌呤代谢异常疾病药物的用途。

背景技术：

水杨柳Homonoia riparia Lour.为大戟科水柳属植物，民间将其根用于治疗肿痛，从全株中分离鉴定的一种新的甾体皂苷类水柳皂苷Riparsaponin至今尚未见有关其用途的报道。

嘌呤代谢异常疾病可定义为血浆或血清尿酸盐浓度大于420umol/L或7.0mg/dl。其原因可以是先天性因素或某种获得性疾病的结果，分为原发性或继发性。另一种分类方法按嘌呤代谢异常疾病的来源划分：尿酸盐产生增加，尿酸排泄减少和混合性机制。

富含嘌呤的饮食导致血尿酸增多，嘌呤代谢中HGPRT酶缺乏或PRPP合成酶活性过强都会导致血尿酸增高。白血病的原始细胞危象、恶性肿瘤的细胞毒治疗、溶血或横纹肌溶解症等导致核酸从细胞释放，相继被核酸酶和磷酸二酯酶水解，形成单磷酸核苷，再依次被降解为核苷、碱基和尿酸盐可使体内尿酸升高。嘌呤代谢异常疾病可由于骨骼肌ATP降解过多所致。心肌梗死、烟吸入和急性呼吸性衰竭时可由于ATP分解加速导致嘌呤代谢异常疾病。在大强度体育活动或癫痫持续状态后以及在糖原贮积病III型、V型和VII型时，肾小球滤过率低、肾小管分泌减少或肾小管重吸收增强均可引起尿酸排泄的改变。尿酸盐滤过减少似乎并不会导致原发性嘌呤代谢异常疾病，但是却与肾功能不全所造成的嘌呤代谢异常疾病有关。糖尿病酮症酸中毒、饥饿、酒精中毒、乳酸性酸中毒和水杨酸盐中毒均可伴有有机酸，如β羟丁酸、乙酰乙酸、乳酸或水杨酸盐的堆积，这些有机酸与尿酸盐竞争从肾小管中分泌可引起嘌呤代谢异常疾病。葡萄糖-6-磷酸酶缺乏、果糖-1-磷酸醛缩酶缺乏、乙醇通过上述尿酸盐产生增加和排泄减少两种机制导致嘌呤代谢异常疾病。嘌呤代谢异常疾病还可能由于分泌部位在远端的尿酸重吸收增强所致，这一机制可以解释在尿崩症或利尿剂治疗时细胞外容量耗竭出现的嘌呤代谢异常疾病。持续的嘌呤代谢异常疾病易于使一些个体出现临床症状，其中包括痛风性关节炎和肾功能障碍：尿酸肾结石、混合性钙/尿酸结石、尿酸盐肾病和尿酸性肾病。痛风性关节炎在急性发作时主要应予以抗炎药物治疗，如秋水仙碱、非甾体类抗炎药或糖皮质激素。为预防痛风的再次发作即痛风石的沉积，常需要长期的降尿酸药物治疗。对于因肿瘤疾病接受细胞溶解药物治疗的患者，应给予降尿酸盐药物治疗，以防止出现尿酸性肾病。对于既有痛风性关节炎又有含尿酸性或含钙性结石的病人，上述两种情况均可能与高尿酸尿症同时出现，则推荐进行抗高尿酸尿症治疗。

目前上市的降尿酸药物有别嘌醇、丙磺舒等。丙磺舒为肾小管的阻断药，抑制进端肾小管对尿酸盐的重吸收，使尿酸排泄增加，血浆浓度降低，从而减少尿酸沉积，促进尿酸沉积物的再吸收。另一促尿酸排泄药物是苯溴马隆，在肾衰患者及接受利尿剂治疗者中有效，对尿酸盐产生过多、结石形成及肾功能不全仍在进展期的患者，但有严重的肝毒性。别嘌醇是目前唯一的黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有确切的降低血尿酸作用。但别嘌醇的毒性在应用噻嗪类药物并有肾功能不全的患者和对青霉素及安比西林过敏的的患者中已被越来越多的认识到，最严重的副作用包括皮疹，伴逐渐加重危及生命的毒性表皮坏死松解、系统性血管炎、骨髓抑制、肉芽肿肝炎和肾功能不全。上述这些降尿酸药物都不宜在痛风急性发作时使用。在服用初期可诱发痛风急性发作。

中药毛东青、泽兰、当归、土茯苓、萆薢、生薏仁、黄柏等能增强血尿酸排泄，中药肉桂、野菊花、虎杖等有很强的黄嘌呤氧化酶抑制作用，见文献资料Kong，LD.et.al.J.Ethnopharmacology.73：199-207，2000的记载。黄酮类化合物，特别是C-5和C-7位有羟基的黄酮能抑制黄嘌呤氧化酶，见文献资料Pathak et al.FitoterapiaLXII：371-389，1991的记载。但至今尚未发现甾体皂苷类化合物具有抑制黄嘌呤氧化酶或治疗嘌呤代谢异常疾病的作用。

发明内容：

本发明的目的是提供一种从水杨柳中得到的具有如下结构通式的甾体皂苷类化合物及其衍生物，

式中，C₁₇连接脂肪族侧链，C₆、C₇及C₁₆具有羟基，具有24，27位双键Δ²⁴⁽²⁷⁾，C₉与C₁₀之间形成C₁₉亚甲基，C₃-OH基与糖基结合。