[发明专利]一种制备手性阿折地平及其可接受盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备手性阿折地平的方法，应用常用的手性拆分试剂(S)-(+)-扁桃酸、 D-(-)-酒石酸、D-(+)-苹果酸、D-(+)-樟脑酸、D-(+)-樟脑磺酸、L-(-)-樟 脑磺酸，与阿折地平成盐，选用合适的手性助剂例如DMSO等，结晶，分离，加碱游 离出光学活性的阿折地平。

        R-(-)-阿折地平                       S-(+)-阿折地平

背景技术

阿折地平是一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂，是高血压治疗的一线药，具有降压作用 和缓持久，且对心脏刺激少的特点。是高度可溶解的脂质，从血液中被清除后任被保留 在血管壁上并持续发挥降压作用，对轻症或中等症状原发性高血压，肾障碍伴高血压及 重症高血压患者的作用疗效较好，其急性血管扩张、头痛及颜面潮红等副作用的发生率 低，长期使用无心率增加的反应。上市药品是由R-(-)-对映体和S-(+)-对映体按1∶ 1的比率组成的消旋体，因此阿折地平的手性拆分技术对阿折地平的用药安全很重要。

在先期的专利CN101316842A、US20080287411A1、日本特公平3-21715号公报中 描述了用高效液相色谱法制备光学活性的阿折地平及其盐的办法。它需要昂贵的仪器设 备且处理量少，不能用于大规模的生产活动中。本发明采用常规的手性拆分试剂和廉价 易得的溶剂重结晶拆分出具有光学活性的阿折地平及其生物可接受盐，处理样品量大， 操作简单，不需要特殊的仪器，适合工业生产。

发明内容

本发明提供了一种拆分消旋阿折地平得到(R)-(-)-阿折地平和(S)-(+)-阿 折地平并生成盐的办法，阿折地平从结构分析可以看出2位的伯氨基氮与3位的酯羰基 在一个平面内；1，1-二苯及甲基-3-氮杂环丁烷基的位阻效应使得含羰基的拆分试剂化 合物很难在此与伯胺成盐。不过1位的仲胺和3位酯羰基所连接的边链1，1-二苯及甲 基-3-氮杂环丁烷基的叔胺还是可能与含羧基的拆分试剂成盐的，只反应条件较伯胺苛 刻。非SP2轨道杂化的酸类化合物(HX，X＝Cl-，B r-，I-，NO3-；H3PO4，H2S，H2SO4， 苯磺酸，对甲苯磺酸等磺酸类化合物)则不存在此问题。

本发明采用常用的手性拆分试剂(S)-(+)-扁桃酸、D-(-)-酒石酸、D-(+)-苹 果酸、D-(+)-樟脑酸、D-(+)-樟脑磺酸、L-(-)-樟脑磺酸，与阿折地平成盐，优 选D-(+)-樟脑磺酸、L-(-)-樟脑磺酸。手性助剂例如DMSO等。

阿折地平盐的结晶溶剂是乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、戊 烷、环己烷、正己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯、 对二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、DMF、DMSO、石 油醚、乙醚、甲乙醚、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、乙腈、吡啶并其混合液进行 结晶，分离，加碳酸钠或碳酸氢钠、氢氧化钠等碱游离出光学活性的阿折地平。

(R)-(-)-阿折地平成盐：加入苯磺酸、对甲苯磺酸、牛磺酸、高牛磺酸、D-(+) -樟脑磺酸、L-(-)-樟脑磺酸成盐

(S)-(+)-阿折地平成盐：加入HX，X＝Cl、Br、I、NO3，SO2，H3PO4，H2S， H2SO4、苯磺酸、对甲苯磺酸、牛磺酸、高牛磺酸、D-(+)-樟脑磺酸、L-(-)-樟脑 磺酸成盐。

具体实施方式

实施例1：R-(-)-阿折地平-半D(-)-酒石酸盐单盐的制备

将0.29克(0.5mmol)阿折地平溶于5毫升DMSO中，加热搅拌条件下加入0.04克(0. 5mmol)的D-(-)-酒石酸，60℃下搅拌1-4小时，并滤出固体，无水丙酮洗涤干燥， 得到克0.11克R-(-)-阿折地平-半D(-)-酒石酸盐单盐，手性HPLC测定99.0％d.e。

实施例2：R-(-)-阿折地平-D(+)-樟脑磺酸盐单DMSO溶剂化物的制备

将0.29克(0.5mmol)阿折地平溶于5毫升DMSO中，搅拌条件下加入克(摩尔)的 D(+)-樟脑磺酸，搅拌1-4小时，并滤出固体，正己烷洗涤干燥，得到克R-阿折地平 -半D(+)-樟脑磺酸盐单DMSO溶剂化物，手性HPLC测定99.3％d.e。