[发明专利]一种制备4-氯二苯甲胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言，本发明涉及一种制备4-氯二苯甲胺的方法。

背景技术

4-氯二苯甲胺是合成左旋西替利嗪的关键中间体。左旋西替利嗪(levocetirizine)的商品名为Xyzal，其是由美国Sepracor公司和比利时UCB公司联合开发的一种治疗季节性过敏性鼻炎、常年性鼻炎、成人及少年慢性特发性荨麻疹的新型手性药物。该药物于2001年在欧洲上市，并且于2002年在美国上市。

目前国内外合成4-氯二苯甲胺的方法基本上是通过Leuckart反应来进行的(参见J.Chem.Soc.1939，第12卷，第1958-1961页)。在该方法中，反应温度较高(175℃～180℃)，反应时间较长(20小时～25小时)安全隐患大；并且由于反应温度较高，反应过程中产生很多副产物，从而导致产品收率和纯度低，因而在进行下一步反应(4-氯二苯甲胺的手性拆分)前需要进行减压蒸馏提纯以除去副产物。然而，由于产品在减压的条件下沸点较高(b.p.145℃～146℃/1mmHg)，并且减压蒸馏提纯步骤设备投资高，产品在高温下不稳定，因此该方法难以应用于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种制备4-氯二苯甲胺的方法。

为了实现本发明的目的，本发明提供了一种制备4-氯二苯甲胺的方法，该方法包括如下步骤：

1)使4-氯二苯甲酮与羟胺类化合物和缚酸剂反应以形成肟；以及

2)使所述步骤1)中的肟还原，从而形成4-氯二苯甲胺。

在所述步骤1)中，4-氯二苯甲酮、所述羟胺类化合物和所述缚酸剂在溶剂中反应以形成中间体肟，其中：

4-氯二苯甲酮、所述羟胺类化合物和所述缚酸剂的摩尔比优选为1∶(1.2～1.7)∶(1.5～2.0)，更优选为1∶1.5∶2.0。

反应温度优选为25℃～100℃，更优选为78℃～82℃。

反应时间优选为2～8小时，更优选为3小时。

所述羟胺类化合物优选为盐酸羟胺或硫酸羟胺，从原料是否易得和成本方面考虑，所述羟胺类化合物更优选为盐酸羟胺。

所述溶剂优选为水、C₁～C₄的醇、乙腈、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、DMF和丙酮中的一种或多种，更优选为95％乙醇。95％乙醇是本领域常规的试剂，其可以从(例如)Sigma公司商购获得。此处，涉及溶液浓度的单位均是指体积/体积。例如，95％乙醇是指95体积％乙醇。

在所述步骤2)中，通过还原反应使所述步骤1)中的肟还原，从而形成4-氯二苯甲胺。其中，所述还原反应优选在酸性体系(酸还原法)或碱性体系(碱还原法)中进行。

在酸性体系中进行还原反应时，使所述中间体肟与锌粉在酸存在下进行还原反应，从而使所述肟还原。其中：

所述中间体肟与所述锌粉的摩尔比优选为1∶3.5～4.0，更优选为1∶3.9～4.0。

所述酸优选为甲酸、冰醋酸或丙酸，更优选为冰醋酸。

反应温度优选为0℃～50℃，更优选为28℃～32℃。

反应时间优选为12～18小时，更优选为15～16小时。

可选择地，在碱性体系中使所述中间体肟与锌粉在碱溶液中进行还原反应，从而使所述肟还原。其中：

所述肟、所述碱溶液中的碱与所述锌粉的摩尔比优选为1∶(3.0～4.0)∶(1.5～4.0)，更优选为1∶4.0∶2.0。

所述碱溶液优选为10～30％的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，更优选为20％的氢氧化钠水溶液。在本文中，涉及碱溶液含量而使用的单位都是重量/体积单位。

反应温度优选为60℃～100℃，更优选为95℃～100℃。

反应时间优选为3～8小时，更优选为4～6小时。

除非另有说明，否则在本文中使用的术语“反应时间”是指在反应原料均加完后开始计算的时间。

本发明所述的制备4-氯二苯甲胺的方法反应条件温和，设备要求低，操作简单，产品收率高，质量好，不需要进行减压蒸馏除去副产物就可直接进行下一步拆分反应，因此该方法非常适合工业化生产。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

实施例1

按照下式来制备4-氯二苯甲胺

中间体肟的合成