[发明专利]芹菜素在制备预防和治疗人缺血损伤引起疾病的药物应用

说明书

一、技术领域

本发明涉及天然药物芹菜素作为局部缺血损伤性疾病的预防剂或治疗剂的应用。

二、背景技术

当机体的器官或组织因动脉腔狭窄或闭塞而没有充分的侧支循环或侧支循环不能及时建立时，局部缺血组织会由于缺氧、营养物质输入停顿及代谢产物聚集等改变而发生细胞变性和坏死，这种局部组织的缺血性坏死，又称为梗死。当心、脑等重要器官发生梗死时，将会明显影响心、脑功能，不仅严重威胁人们的生命，还将明显降低幸存患者的劳动能力和生活质量。

细胞在应激和损伤的状况下，可以发生死亡，其类型包括凋亡和坏死。长期以来人们一直认为，凋亡属于程序性细胞死亡，是受多种基因网络调控的主动死亡过程，而坏死则是不可调控的被动死亡过程。然而近年来的研究进展表明，细胞的坏死也可以是通过多重信号转导通路活化所介导，可以受基因、表观遗传及药物所调控，并如同凋亡过程一样在胚胎发育和维系成体组织自我平衡的过程中扮演重要角色，因此也被归类为程序性细胞死亡^[1-4]。研究发现，细胞内RIP1激酶在介导程序性细胞坏死的过程中扮演重要角色^[5]，采用小分子抑制剂阻断RIP1激酶的活性可以有效抑制程序性坏死的发生^[6]。由于RIP1蛋白的稳定性和激酶活性需要热休克蛋白90(Hsp90)的分子伴侣功能，因此抑制Hsp90的分子伴侣功能可以导致RIP1激酶降解，从而通过降低RIP1蛋白的表达水平而阻断程序性坏死的发生^[7，8]。已经发现的RIP1激酶小分子抑制剂Necrostatins可以通过阻断RIP1的激酶活性，进而通过自由基损伤非依赖的途径保护细胞免于缺血导致的坏死，在实验动物的脑缺血模型和心肌缺血模型中都表现出明显的细胞保护作用^[9，10]。由于抑制缺血介导的程序性细胞坏死的发生不仅可以减少细胞死亡数量，更可以减轻由细胞坏死介导产生的后续炎症反应，因而通过靶向抑制RIP1蛋白(抑制其激酶活性或降低其蛋白表达)阻断细胞程序性坏死的发生将为治疗缺血性疾病提供新的治疗策略。

参考文献

1.Degterev A and Yuan J.Expansion and evolution of cell death programmes Nat RevMol Cell Biol.2008 May；9(5)：378-90

2.Kroemer G，et al.Classification of cell death：recommendations of theNomenclature Committee on Cell Death 2009.Cell Death Differ.2009 Jan；16(1)：3-11

3.Golstein P，Kroemer G.Cell death by necrosis：towards a molecular definition.Trends Biochem Sci.2007Jan；32(1)：37-43

4.Galluzzi L and Kroemer G.Necroptosis：a specialized pathway of programmednecrosis.Cell.2008 Dec 26；135(7)：1161-3

5.Festjens N，et al.RIP1，a kinase on the crossroads of a cell’s decision to liveor die.Cell Death Differ.2007；14：400-410

6.Degterev A，et al.Identification of RIP1 kinase as a specific cellular targetof necrostatins.Nat Chem Biol.2008 May；4(5)：313-21

7.Holler N，et al.Fas triggers an alternative，caspase-8-independent cell deathpathway using the kinase RIP as effector molecule.Nat Immunol 2000；1(6)：489-495