[发明专利]阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机合成方法，具体地说是涉及阿贝卡星及其中间体地 贝卡星的合成方法。

背景技术

氨基糖苷类抗生素抗菌谱广，抗菌活性强，是临床应用较多的一类，但该 类抗生素不同程度存在耳、肾毒性，且易于为钝化酶钝化失活，细菌对其产 生耐药性，这就限制了其应用。

氨基糖苷类抗生素的结构中含有多个羟基和氨基，它们是许多钝化酶的 作用靶点。因此，删除其中与抗菌活性无关的羟基或保护个别的氨基就可以 避免这些钝化酶的攻击，从而增强对耐药菌的抗菌活力。据此，日本的梅泽 等人对卡那霉素B进行了结构改造，删除掉卡那霉素中3′和4′位的羟基，得 到地贝卡星(dibekacin，DKB)，其化学名称：3′，4′-二脱氧卡那霉素B，其结 构式如下所示。地贝卡星保持了卡那霉素B的抗菌活性，在抵制钝化酶ApH(3′) 和AAD(4′)的攻击方面明显强于卡那霉素B，已在日本、韩国等国和我国的台 湾得到广泛应用。梅泽等人接着在地贝卡星的C-1氨基上引入α羟基γ氨基 丁酸侧链，得到阿贝卡星(arbekacin，ABK)，其化学名称：1-N-(L-4-氨基-2- 羟基丁酰)-3′，4′-二脱氧卡那霉素B，其结构式如下所示。阿贝卡星的耐酶性 更好，而且对耳、肾毒性较低，对许多耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA) 有效，于1990年在日本上市。但是，目前地贝卡星和阿贝卡星的合成方法普 遍存在步骤较繁琐，产率不高的缺点，且合成过程中原料成本很高，限制了 阿贝卡星的广泛应用。

其中，R代表H时，该化合物为3′，4′-二脱氧卡那霉素B(地贝卡星)； R代表时，该化合物为1-N-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3′，4′-1 二脱氧卡那霉素B(阿贝卡星)。

英国专利GB1537905(公开日：1979年1月10日)公开了一种阿贝卡星的 中间体地贝卡星的合成方法。

其合成路线为：

X和Y代表酰基

X、Y和W代表酰基

R代表H原子、烷基或者芳香基团

Z代表亚烷基团、芳香族的烷基基团、环己基或者吡喃基团

该方法存在的问题如下：

1)用该方法合成地贝卡星反应步骤太长，无论从经济效益方面，还是从规模 化生产方面都存在很大的弊端。

2)在反应F中很容易产生杂质，虽然经过化学转化也可以得到终产品，但是 又会增加许多步骤，不但会增加反应成本，而且也会使操作更复杂。

3)阻碍此种合成路线放大生产的最大的瓶颈在于最后脱除氨基和羟基保护的 步骤(见反应H)产率太低，只有26％，虽然前几步产率都可达到90％，但 总收率只有15％。

美国专利US4156078(公开日：1979年5月22日)和US4169939(公开 日：1979年10月2日)公开了地贝卡星的另外一种合成方法。

其合成路线为：

其中R代表SO₂CH₂Ph、CH₃SO₂、COOCH₂Ph和甲苯磺酰基 R₁代表SO₂CH₂Ph、CH₃SO₂

该方法克服了英国专利GB1537905中步骤过长的缺点，地贝卡星的总收 率有所提高，但是仍然存在以下问题：

1)在反应C′中碘化钠和锌粉的用量太大，锌粉的加入量是产物2的5～10倍， 碘化钠的加入量是产物2的10倍，容易造成严重的碘污染和锌污染；使用三 氯甲烷萃取时，由于加入锌粉太多，三氯甲烷很容易乳化，会使后处理变得 很困难。

2)反应F′中，使用水做溶剂，氢化反应不容易进行，需要进行加压，反应才 能进行。

美国专利US4297485(公开日：1981年10月27日)公开了一种阿贝卡 星的合成方法。

其合成路线为：

该方法存在以下几个问题：