[发明专利]一种携载细胞外基质的医疗器械及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医疗器械，具体的说，涉及一种携载细胞外基质 的医疗器械及其制备方法。

背景技术

1987年，希格沃特(Sigwart)等首次将血管内金属支架用于冠状 动脉，这为治疗血管堵塞性疾病提供了良好的途径。然而血管支架内 再狭窄一直是影响经皮冠状动脉介入治疗(PCI)疗效的主要原因。随 着2004年强生Cypher雷帕霉素药物支架和2005年波士顿科学公司的 Taxus紫杉醇药物支架的上市，药物洗脱支架将支架内再狭窄率从金 属裸支架时代的30％降低到10％以下。

然而随着药物支架研究的深入和应用范围的不断扩大以及积累 病例的逐步增加，人们对其使用应更趋理性，对其目前存在的问题也 有了清醒的认识。第一代药物洗脱支架所携带的药物，雷帕霉素、紫 杉醇以及它们的类似物能够很好地抑制血管平滑肌细胞增殖，降低支 架内再狭窄，但同时，也抑制了血管内皮细胞的增殖，损害了内皮， 因此延迟了支架表面的内皮化，从而增加了支架血栓的发生。同时第 一代药物洗脱支架携载药物的聚合物基质的长期存在可能导致过敏 和炎症反应。

生理学和病理学研究表明，血管内皮细胞具有以下功能：①减少 血管通透性，调节组织与血液的物质交换，防止血浆成分和血液细胞 无序地侵入；②抗血栓作用，平衡抗血液凝固纤溶系统和抗血小板机 能，维持血液的流动性；③调节血管平滑肌功能，合成和分泌调节血 管平滑肌舒张和收缩的相关因子；④抑制血管壁细胞的游走和增殖。 因此，更多研究集中在支架植入术后如何加速支架内皮的修复方面。

分子生物学和细胞生物学研究结果表明，血管内皮的修复有以下 两种途径：(1)周围内皮细胞的增殖和迁移，(2)内皮祖细胞在血管 损伤处的归巢、分化和增殖。由此，理论上促进支架植入后内皮的修 复有以下几种方法：(1)提供更适应内皮增殖和迁移的支架表面，如 在支架涂覆内皮细胞外基质，胶原蛋白、层粘连蛋白、玻璃粘连蛋白、 非胶原糖蛋白、氨基聚糖与蛋白聚糖和弹性蛋白。这些蛋白涂层改善 了支架表面的细胞相容性和生物相容性，从而加速支架表面内皮修 复，可能降低支架植入后的炎症、纤维化副作用，降低支架晚期血栓 发生率。(2)通过在支架表面固定一些特异性捕获内皮祖细胞的物质， 如单克隆抗体CD31、CD34、CD133、生物多肽RGD，加速内皮祖细 胞在支架表面的归巢、分化和增殖。这两种方法是目前分子生物学和 细胞生物学上对内皮修复最直接的影响因素，从理论上说应该是最有 可能在临床上观察到效果的加速内皮修复的因素。

其中，细胞外基质是由细胞分泌合成，位于细胞外部，构成结缔 组织，不仅具有连接、支持、保水、抗压及保护的物理作用，而且对 细胞形状、结构、功能、存活、增殖、分化、迁移等一系列生命现象 具有全面的影响，主要表现在：(1)影响细胞的存活、生长与死亡； (2)决定细胞的形状；(3)控制细胞的分化；细胞通过与特定的细 胞外基质成分作用而发生分化。(4)参与细胞的迁移；细胞外基质可 以控制细胞迁移的速度与方向，并为细胞迁移提供脚手架。因此，在 支架表面涂覆适合血管内皮生长的基质被认为是一种理想的促进内 皮修复的方式。

但是细胞外涂层支架的实现在技术上存在不少难题：1)虽然细 胞外基质的构成主要是由胶原蛋白、层粘连蛋白组成，但是其蛋白的 不同亚型和不同构成可能会定向分化不同的细胞，因此如何找到适合 内皮细胞增殖和迁移的细胞外基质成为关键因素；2)如何将适合内 皮细胞增殖和迁移的细胞外基质牢固固定在支架表面，这也成为这一 技术能否实现的关键因素。

Nexeon MedSystems公司的PROTEX支架采用在细胞外基质和支 架之间设置一层不可降解高分子材料，然后采用化学接枝的方法固定 细胞外基质涂层，这种方法虽然可行，但是增加了一层不可降解高分 子载体，可能在机体引起炎症，并增加机体的负担；而且并没有给出 携带的细胞外基质的种类，

另外现有细胞外基质涂层支架从理论上只是关注了内皮修复这 一因素，而较大程度的忽视了抑制内膜增生这一关键因素，而这正是 第一代药物洗脱支架成功应用于临床的主要原因。因此，如果细胞外 基质涂层支架能够结合第一代药物洗脱支架抑制内膜增生的优势，即 在细胞外基质涂层的基础上同时结合抑制平滑肌细胞增生的药物，有 可能在充分发挥细胞外基质涂层支架快速内皮化优势的同时发挥抑 制内膜增生的作用。