[发明专利]一种注射用阿昔洛韦冻干制剂的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药品的制备方法，具体对说是有关阿昔洛韦药物制剂的制备方法。

背景技术：

阿昔洛韦(化学名9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤)是一种无环核苷类抗病毒药物，主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染，可用于初发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染。为治疗HSV脑炎的首选药物，减少发病率及降低死亡率均优于阿糖腺苷。还可用于带状疱疹，EB病毒，及免疫缺陷者并发水痘、带状疱疹等感染。它具有高选择性、广谱、高效、低毒等优点。阿昔洛韦口服吸收仅15％～37％，生物利用度较低，静滴后血药浓度可显著增高。因此，阿昔洛韦注射液是临床最为常用的剂型之一。

目前临床上常用的阿昔洛韦注射剂有阿昔洛韦氯化钠注射液、阿昔洛韦葡萄糖注射液、阿昔洛韦氯化钠注射液、阿昔洛韦冻干粉针剂。阿昔洛韦氯化钠注射液在运输、保存和使用中仅适用于在25℃以上存储，当温度低于20℃时该产品中会产生沉淀物，从而影响该药物的正常使用。采用阿昔洛韦冻干制剂就可以避免以上问题。目前制备阿昔洛韦冻干粉针剂的方法通常是按照常规方法进行制备，即工艺步骤包括有预冻、升华干燥、再干燥。具体方法为：(a)将制品温度降至-40℃，保温2小时。(b)将制品温度升至-25℃，保温30-38个小时，然后升温至40℃。(c)当制品温度达到40℃时，保温2小时以上，出箱。按照常规方法制备阿昔洛韦冻干粉针剂，由于在预冻时，制品内部存在较大的温度梯度，从而导致上层溶质往往较多，密度较高，下层密度低，结构疏松。故所制产品外观萎缩，且复溶慢、澄清度差。为解决这一问题，有研究者提出采用回热方式进行预冻，但由于阿昔洛韦的崩解温度(-30℃)与共熔点温度(-8℃)存在较大的温差，因此在冻干过程中很难成型，且需要消耗较长的冻干时间。如在处方中加入甘露醇、右旋糖酐40等赋形剂，虽在一定程度上可以稍微改善制品的外观，但却依然无法解决制品复溶慢、澄清度差的问题。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种可改善阿昔洛韦冻干制剂外观，提高其稳定性及复溶速度的产品制剂方法。

本发明的目的是这样实现的：

本发明所提供的阿昔洛韦冻干粉针剂的制备方法，同常规冻干粉针剂的制备方法一样包括有预冻、升华干燥、再干燥，其创新的关键点在于：

(a)预冻：先将阿昔洛韦注射液降温至-10℃～-12℃，开始温差振荡冷冻(振幅为-6℃至-15℃，冷冻20～40分钟)；然后再降温至-30℃～-33℃，再以-25℃至-35℃为振幅，振荡冷冻40～60分钟。

(b)升华干燥：箱体内抽真空至10～15帕，将制品温度升至-33～-35℃，保温6-8小时；间歇充入氮气，以箱体内气压15～20帕为振幅，振荡1～1.5个小时，再将制品温度升至-23～-27℃，保温15～18个小时；

(c)再干燥：将药品逐渐升温至38～40℃，保温1～2小时。

本发明中预冻的目的是将溶液中的自由水固化，是一个恒压降温的过程，在该阶段可以固定产品，以便在真空下进行升华。如果制品没有冻实，则在升华干燥工序进行抽真空时，会造成喷瓶，产品不能形成良好的冻型；如果预冻时间过长，浪费时间和资源，而且，预冻过程中产品所形成的不同的冰晶形态和粒径的大小，会很大程度上影响干燥速率和产品复溶及澄清度。

阿昔洛韦的崩解温度在-30℃，共熔点在-8℃，崩解温度大大低于共熔点。因此采用常规的冷冻工艺效果不好。本发明依据阿昔洛韦的物理特性，采用分段、震荡、渐进方式对阿昔洛韦注射液进行预冷处理，以此改变了溶液传热的方向和速率，加快了产品晶核形成速度，使晶型保持细小。同时可有效避免制品内产生较大的温度梯度。由此制备的产品外观饱满，疏松易溶，复溶快，而且澄清度和稳定性好。

为了使预冻达到更好的效果，预冻的最终温度控制在-45℃～-50℃。以加大制品与冻干机中隔板的温差，降低临界结晶的力度会，以利于冰晶升华。由此也进一步提高了制品的复溶速度。

本发明升华温度的选择直接关系到升华效果，当制品温度高于-30℃时，制品会出现塌陷、发粘、比重增加、颜色加深等现象，或制品中的冻结层水蒸汽升华溢出通路被堵塞，由此出现发泡或融化现象。本发明将第一次升华的温度选择为-33℃～-35℃，可避免上述情况的发生。考虑到该温度和崩解温度比较接近，如果直接升温，容易导致制品塌陷，故将气压控制在15帕至20帕之间，如此反复1个小时左右，改变了产品内的温度梯度差，使料液与玻璃瓶之间温度趋于平衡，减少玻璃瓶底部水蒸汽的积累，避免出现塌陷现象。