[发明专利]具有改善的口服吸收性的双丙戊酸钠药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种了双丙戊酸钠药物组合物及其制备方法。将双丙戊酸钠分散于倍他环糊精中，能较大程度提高体外释放度，从而提高生物利用度。

背景技术

癫痫是人类最古老的疾病之一，世界卫生组织(WHO)的癫痫定义：癫痫是一种反复发作、病程迁延、突发性大脑机能失调的慢性疾病。其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。由于异常放电神经元所在部位不同，临床表现为不同的运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。发作类型也分为部分性发作、全面性发作、全面性强直阵挛性发作，少部分患者的发作分类不太确定。据WHO统计，目前全球共有癫痫患者约5000万人，其中80％的人在发展中国家。此外，每年还出现200万位新的癫痫患者。发达国家、发展中国家和不发达国家的癫痫患病率分别为5.0‰、7.2‰、11.2‰。东一信达医药市场研究中心提供的数据显示，我国癫痫患病率为7‰与WHO报告的发展中国家7.2‰的发病率接近。而上世纪80年代初的一项调查显示，1983年我国癫痫患病率仅为4.4‰，比发达国家低。短短20年时间，我国癫痫患者人数已升至900万之多，且每年有将近40万的新发病人。在发病人群中，男女比例为(1.15～1.7)∶1。不同年龄癫痫的发病率不同，1岁～10岁发病率最高，10岁～19岁发病率稍低，以后均较低，但60岁以后又有所增加。目前，癫痫是神经内科仅次于脑血管病的第二大疾病，因病程长，致残率高，仍是难根治病症之一。

情感障碍分为单相(单纯抑郁)与双相(抑郁-躁狂)两类。双相情感障碍(Bipolar disorder，BPD)也称双极性情感障碍，又称躁郁症，一般表现为既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作，且躁狂和抑郁常反复循环或交替出现，但也可以混合方式存在，发作间歇期可完全缓解。

世界上大约1％～2％的人患有双相情感障碍。抑郁病人中，约1/5的人有明显的轻躁狂或躁狂表现，许多病人在抑郁表现起病后5年内由单相变成双相障碍。该疾病对患者身心危害大，使患者丧失工作、社交能力，致残风险高，甚至有25％～50％的患者在某一时刻会尝试自杀，15％～19％的患者自杀死亡，给社会和家庭带来极大负担。

由于疾病的特殊性，双相情感障碍与单纯抑郁的治疗原则差别很大，通常不可单独使用抗抑郁药进行治疗，因其可能诱发躁狂或形成快速循环型病症，从而增加治疗难度。到目前为止，心境稳定剂(MS)在双相情感障碍的治疗中扮演着不可替代的角色。

心境稳定剂，又名心境调整剂。顾名思义，这是一类对情绪不稳定、冲动、激越、情绪恶劣等有治疗效果的药物。主要应用对象有两类：1.用于情感性精神障碍的治疗和预防。应用最为广泛，这类药物无论对于躁狂发作或抑郁发作都有一定的治疗效果。尤其对于反复发作的患者，是目前预防发作的主要用药。2.用于调整不良心境。诸如人格异常者的易激惹、易冲动情绪；青少年情绪不稳，甚至酿成家庭内暴力者；酒精依赖和吸毒者的不稳定情绪；精神病后残留的；中动控制障碍和情绪障碍；精神发育迟滞者的情绪波动和削弱的控制能力等等。这类人群的普及面较广，如果心境稳定剂应用得当，不仅能增强心理素质，便于家庭和社会管理，而且可以减少犯罪发生，保障社会安定。心境稳定剂在这类人群中的应用目前尚不够普遍，未受到重视，是今后需要注意开发的。其一线用药包括锂盐、丙戊酸盐以及卡马西平；二线用药包括拉莫三嗪、托吡酯以及非典型抗精神病药物等。

同时，主要的心境稳定剂本身也是抗癫痫药物，因此两者市场不可能完全区分开。自1912年苯巴比妥(phenobarbitone)成为首个癫痫治疗药物以来，如今大约有17种药物可用于治疗癫痫，其中部分药物属于标签外使用。大约80％的癫痫患者使用一线药物苯巴比妥、苯妥英钠、碳酸锂、卡马西平和丙戊酸钠单用或联用治疗。

双丙戊酸钠比锂盐具有更好的安全性，无须监测血药浓度，副作用与患者耐受性更好，近10年来已成为心境稳定剂中的主要用药，国外医生接受程度均较高。2003年，赛诺非-安万特的丙戊酸钠缓释片“德巴金”进入中国市场当年即领跑市场；在目前国内丙戊酸钠用药市场中，销售金额90％的份额被“德巴金”占有。但国外临床目前主要推荐使用的是双丙戊酸钠，与丙戊酸钠相比，双丙戊酸钠由于胃肠道副反应更轻、药物相互作用较少，已逐渐取代传统丙戊酸钠的市场地位。未来双丙戊酸钠肯定属于“重磅炸弹”级药物，但国内尚无申报。由于FDA已批准双丙戊酸钠用于癫痫、躁狂和偏头痛。所以本品在临床可安全使用，不存在其他药物的标签外使用。