[发明专利]4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及豆腐果苷的衍生物、豆腐果苷衍生物的制备方法及豆腐果苷衍生物的用 途。

背景技术

豆腐果苷即4-甲酰苯基-β-D-吡喃阿洛糖苷(4-fornylphenl-β-D-allopyranosid)，是陈维新 等在Liebigs.Ann.Chem.，1981，(10)中首次报道从我国云南山龙眼科植物萝卜树(Helicia Nilagirica Beed，异名Helicia Erratica Hook)的果实中提取出的有效成分，其结构式如下 所示：

豆腐果苷是一种具有镇静安眠活性的物质，对睡眠障碍、焦虑、抑郁症具有明显的治 疗效果，自问世以来受到了人们的重视，不少人对其进行研究，开发出了一系列药物。 例如，公开号为CN1535690的专利申请中，报道了豆腐果苷软胶囊及其制备方法；公 开号为CN1535691的专利申请中，提供一了种豆腐果苷粉针剂及其制备方法；公开号 为CN1586494的专利申请中，公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠 障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；公开号为CN1596903的专利申请 中，介绍了一种豆腐果苷软胶囊。但是，由于以神经衰弱为主要类型的精神疾病日益增 多，因此，开发出更多的豆腐果苷类活性物质有着重要的意义。

发明内容

本发明的目的是以豆腐果苷为先导化合物，合成豆腐果苷衍生物，以便开发出新的 具有更好药理活性的镇静安眠类药物。

本发明所述豆腐果苷衍生物为4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧 基吡啶，其结构式如下：

所述结构式中，R为氢或烃基或醚或卤素或硝基或氨基。

所述烃基为甲基(Me)或乙基(Et)；所述醚为甲醚(MeO)；所述卤素为氟或氯或 溴。

本发明通过实验证明(见实施例14)，4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基 -6-甲氧基吡啶与豆腐果苷相比，镇静安眠活性更强，可以作为镇静安眠药物的药用活性 成分开发出药效更好的新药。

本发明所述4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶的制备方法 是利用豆腐果苷与苯乙酮或取代苯乙酮在乙醇或甲醇的氢氧化钠溶液中发生施密特- 克莱森缩合得到E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮(查儿酮)；在甲醇钠存在 下，E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮与1，3-丙二腈在甲醇溶液中发生 1，4-Michael加成，经关环、重排、分子内脱水和氧化，得到豆腐果苷衍生物4-(4-β-D- 吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶，其反应式如下：

当4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶结构式中的R＝NO₂时，以乙醇作溶剂，水合肼为氢供体，钯炭催化还原得到R＝NH₂的吡啶衍生物，反应 式如下：

上述反应式中，

1：豆腐果苷

2a：苯乙酮

3a：E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-苯酮

4a：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-苯基-5-腈基-6-甲氧基吡啶

2b：4-甲基苯乙酮

3b：E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-甲基苯酮

4b：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-甲基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶

2c：4-乙基苯乙酮

3c：E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-乙基苯酮

4c：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-乙基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶

2d：4-甲氧基苯乙酮

3d E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-甲氧基苯酮

4d 4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶

2e：4-硝基苯乙酮

3e：E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮