[发明专利]N-(乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及N-(乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺的制备方法。

背景技术：

N-(乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺(乙氧苯柳胺)是一种非甾体类抗炎抗过敏药物，是我国自行研制开发的一类新药，临床研究发现N-(乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺对神经性皮炎、湿疹、痤疮具有明显确切的疗效。

中国专利CN1050588A公开了一种N-(乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺的合成方法.即：先将水杨酸制成苯酯或者甲酯，然后与4-乙氧基苯胺进行酯胺交换反应得到目标化合物，该方法中酯胺交换反应温度多在130℃以上，实际操作中发现由于反应温度很高，使得最终产物中含杂质较多，而且产物颜色比较深，影响了终产品的质量。中国专利CN1166484A和CN101085746A公开的N-(乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺合成方法中，使用了大量的苯类芳烃作为反应溶剂，虽然反应收率比较高，但由于苯类芳烃大多数都具有比较强的毒性，因此大规模生产受到限制，而且不利于环保和人体健康。

发明内容：

本发明的目的在于克服目前N-(乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺制备方法的不足，提供一种原料经济易得、反应路线短、反应条件温和、收率高、产品纯度好的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明所述制备方法按以下反应路线进行：

将水杨酸与氯化亚砜混合，在不使用任何溶剂的情况下回流反应得到水杨酰氯。

将水杨酰氯与4-乙氧基苯胺混合，用有机碱或者无机碱作为除酸剂，在非质子极性溶剂中进行反应得到N-(乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺，采用的除酸剂具体为：无水碳酸钾、三乙胺、吡啶，反应溶剂具体为：DMF、二氯甲烷或者丙酮。

本发明选择的起始原料简单易得，价格低廉，反应路线短，反应条件温和，不产生强酸强碱废料，反应后处理简便，制备收率高，适合于工业化大生产。

以下通过实施例对本发明作进一步说明，需要注意的是以下实施例所涉及的反应条件和原料目的在于对本发明作更好的说明，而不是对本发明的限制。

具体实施方式

实施例1

水杨酰氯的制备

将13.7g(0.1mol)水杨酸与23.8g(0.2mol)氯化亚砜混合，搅拌下回流反应30分钟，于50℃以下减压蒸馏除掉过量的氯化亚砜，得到无色油状物15.5g。

¹H-NMR(CDCl₃)：4.92(s，1H)；6.91(d，1H)；7.05(m，1H)；7.46(m，1H)；7.94(d，1H)。

实施例2

N-(乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺的制备

将31.3g(0.2mol)水杨酰氯溶解于200ml无水DMF中，搅拌下加入24.7g(0.18mol)4-乙氧基苯胺，随后将混合物冷却至0℃，加入无水碳酸钾33.1g(0.24mol)，于0℃搅拌反应4小时后升温至室温搅拌反应2小时。向反应液中加入500ml冰水，搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取反应液，分出乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到浅黄色固体42.5g。用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到白色固体38 4g.收率83％。熔点：140.5～142℃。¹H-NMR(CDCl₃)：1.33(t.3H)；3.95(q，2H)；5.05(s，1H)；6.72(d，2H)；6.93(d，1H)；6.98(m，1H)；7.31(m，1H)；7.59(d，2H)；7.78(d，1H)；8.14(s，br，1H)。

实施例3

N-(乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺的制备