[发明专利]叔丁基1-(氨甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种叔丁基1-(氨甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯合成方法。

背景技术：

叔丁基1-(氨甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯，可作为模板小分子用于合成多种多样的化合物库，有可能在医药工业中为未来的先导化合物提供新的药效基团。对于叔丁基1-(氨甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯的制备，未见文献报道。

发明内容：

本发明目的在于通过设计并提供一条有效的合成路线来制备叔丁基1-(氨甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯。

本发明的技术方案：一种叔丁基1-(氨甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤：以原料N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(化合物A)与氰甲基膦酸二乙酯进行霍纳尔-埃蒙斯-沃兹沃思(Horner-Emmons-Wadsworth)反应得到化合物B(4-氰亚甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯)，再通过叔丁醇钾和三甲基碘化亚砜环丙化作用得到化合物C(1-氰基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯)，最后，化合物C通过硼氢化钠、六水合氯化钴体系进行还原反应得到最终产品叔丁基1-(氨甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯。反应式如下：

第一步反应温度为10～65℃，并在10～40℃条件下预先将钠氢加入到无水四氢呋喃中搅拌0.5～1小时，再一次性或分批加入原料氰甲基膦酸二乙酯搅拌，最后将原料N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶于四氢呋喃中，然后缓慢滴加入反应体系中。反应结束后将反应溶液用饱和氯化铵淬灭，然后用叔丁基甲醚萃取，有机相浓缩得到白色固体直接用于下一步反应。第二步环丙化反应温度为15℃～60℃，使用三甲基碘化亚砜和叔丁醇钾在二甲基亚砜(DMSO)中进行反应，叔丁醇钾和三甲基碘化亚砜用量均为化合物B的1.0-1.5当量。反应结束后反应液用饱和氯化铵淬灭，然后用叔丁基甲醚萃取，有机相浓缩得到黄色粘稠液体，直接用于下一步还原反应。第三步还原反应温度为-20～60℃，反应在甲醇中进行，六水合氯化钴预先加入反应液中，分批加入硼氢化钠，注意控制放出的气体以及热量，其中甲醇的用量为反应物C的5～10倍体积量，硼氢化钠的用量为反应物C的5～10当量，六水合氯化钴的用量为反应物C的2-4个当量。反应结束后用盐酸溶解黑色固体，再加浓氨水调解至碱性，pH值约为9，用乙酸乙酯萃取，浓缩得到粗品黄褐色液体，然后粗品经草酸/乙酸乙酯溶液成盐得到白色固体，该固体用氢氧化钠溶液中和，二氯甲烷萃取，浓缩有机层得到黄色液体产品叔丁基1-(氨甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯(纯度＞95％，总收率～60％)。

本发明的具体合成工艺路线如下：

本发明的有益效果：本发明的最大优势是提供了一种合成叔丁基1-(氨甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯的方法，利用Horner-Emmons反应合成了化合物B，收率提高至97％，且反应原料便宜易得。用三甲基碘化亚砜和叔丁醇钾实现了从中间体B环丙化为中间体C，纯度90％，不需进一步纯化可以直接进行下一步还原。中间体C被还原后，用草酸成盐纯化得到最终产品叔丁基1-(氨甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯，纯度96％，收率可达到60％。

本发明提供的制备方法选择新颖、合理，原料便宜易得，整体收率较高，主要为类似模板化合物的合成开发了一条新的合成路线。

具体实施方式：

下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不局限于下述实施例。本发明原料为市购。

实施例1

叔丁基1-(氨甲基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯的合成