[发明专利]高效合成顺式二苯乙烯衍生物及其磷酸二钠盐前药的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物合成，尤其涉及肿瘤血管靶向破坏药物顺式二苯乙烯衍生物的高效合成方法。

背景技术

Combretastatin A-1和A-4(简写为CA-1和CA-4)是微管蛋白生长抑制剂(Pettit G R，Singh S B，Can.J.Chem.(1987)652390-2396)。

虽然Combretastatins类化合物的发现时间不长，但是却引起广泛的研究兴趣。最新研究表明这类顺式二苯乙烯衍生物具有肿瘤血管靶向破坏作用，它们是极具潜力的新型抗肿瘤药物。

合成此类化合物的关键步骤是Wittig反应。在Combretastatin中二苯乙烯类单元的最有效的肿瘤血管破坏因子是顺式构型，而反式构型的二苯乙烯类化合物对肿瘤血管破坏作用非常的小。所以在这类化合物的全合成过程中，提高Wittig反应的立体选择性，增加顺式异构体的比例，是提高产率高效合成的关键一步。

Pettit教授首先用异香草醛和3，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料经五步反应合成CA-4(J.Med.Chem，1995，38：1666)，其比例为Z/E＝3/2，然后，通过柱层析的方法获得纯度大于98％的CA-4，总产率一般小于30％。2001年Oxigene INC提出了用三苯甲基氯保护异香草醛的3位羟基，与3，4，5-三甲氧基苯基亚甲基三苯基鏻进行wittig反应，然后脱去三苯甲基保护，从而合成CA-4(WO0206279A1)。Z式和E式异构体的比例在3∶2到3∶1，总产率在37％左右。

在临床使用中，CA-4需转变成其磷酸二钠盐水溶性前药。Pettit教授用四氯化碳和业磷酸二苄酯实施磷酸酯化反应(US4,996,237)。Oxigene INC公司运用四溴化碳和亚磷酸二苄酯进行磷酸酯化反应(WO 0206279A1)。众所周知，四氯化碳是一种毒性很大的化学试剂。

因此，本领域迫切需要提供一种产率高且所得到的CA-4Z式和E式异构体的比例高的合成方法。同时，本领域还迫切需要提供一种简便且避免使用高毒的四氯化碳类溶剂的合成顺式二苯乙烯衍生物磷酸二钠盐前药的方法。

发明内容

本发明旨在提供一种式II化合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供一种式IV化合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供一种式V化合物的制备方法。

本发明的第四个目的是提供一种式VI化合物的制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种如式II化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：

(a)在254nm紫外光照射下，进行魏悌希(Wittig)反应，得到式II化合物：

其中：R为CH₃、C₂H₅、C₃H₇、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CF₃、CF₂CF₃、或CF₂CH₃Rp为Si(CH₃)₂t-Bu、C(C₆H₅)₃、(CH₃)₃COCO、或三苯甲基树脂。

在另一优选例中，所述的魏悌希反应在零下10℃至零下40℃进行4-12小时。

在另一优选例中，所述魏悌希反应中将四氢呋喃作为溶剂。

在本发明的第二方面，提供了一种式III化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：

(a)在254nm紫外光照射下，进行魏悌希(Wittig)反应，得到式II化合物：