[发明专利]阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿戈美拉汀的一种复合物及其制备方法技术领域。

背景技术

阿戈美拉汀(agomelatine，1)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺， 其结构式如下式II所示。其商品名为Valdoxan，是法国Servier公司研发的褪黑 激素激动剂，兼有拮抗5HT2C受体作用。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能 有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。

鉴于该化合物的药学价值，获得纯度优良、溶解度更好、具有很确定且重现 性极好的化合物或复合物是及其重要的。

发明内容

本发明的目的就是提供一种阿戈美拉汀卤化氢复合物，该新的化合物溶解度 高，稳定性好，纯度高，利于阿戈美拉汀做成药物制剂的实际应用。

本发明的另一目的是提供上述阿戈美拉汀卤化氢复合物的制备方法。

本申请的发明人在进行阿戈美拉汀产品纯化时，惊喜的发现阿戈美拉汀能与 如下的无机酸，如盐酸、氢溴酸或氢碘酸混合形成物理化学性质稳定的复合物， 此复合物适用于药物制剂的制备。使用其它常用的多种无机酸(如：硫酸、磷酸、 过氯酸等)或有机酸(如：乙酸、草酸、酒石酸、富马酸等)，均不易得到复合 物。

上述的阿戈美拉汀卤化氢复合物，如下式所示：

其中X代表卤素。X优选Cl或Br。

阿戈美拉汀卤化氢复合物的制备方法，该方法是将阿戈美拉汀与各种形式的 HX反应形成复合物。具体操作时，既可以先将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂，然 后通入HX气体，将结晶析出的固体洗涤、干燥；也可以是将阿戈美拉汀加入到 含有HX的有机溶液中，结晶析出后洗涤、干燥。HX浓度的控制是以能析出复 合物为最低浓度要求为准。经过多次的实验结果比较，盐酸乙酸乙酯中析出的阿 戈美拉汀盐酸复合物收率比较高，所以最优选的方法是将阿戈美拉汀加入到盐酸 乙酸乙酯中，结晶析出后洗涤、干燥得到目标产物。

上述阿戈美拉汀卤化氢复合物的制备方法，其有机溶剂的选择没有特别限 制，只要是能够溶解反应原料阿戈美拉汀及卤化氢，同时又能使阿戈美拉汀卤化 氢复合物析出即可。可使用的溶剂包括：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯、丙 酮、乙腈等，优选乙酸乙酯。像极性较低的溶剂，如醇类(乙醇，甲醇等)、DMF、 DMSO等都不太合适。

本发明的有益效果：

本发明在众多常用酸中发现阿戈美拉汀仅能与氢卤酸反应生产稳定的复合 物，且无论是在稳定性、溶解度、吸湿性等物理性质，以及制取难度上显著优于 其它的常用酸与阿戈美拉汀的反应产物。

本发明制备的阿戈美拉汀卤化氢复合物，溶解性比阿戈美拉汀有显著提高， 适合成品药物制剂时的应用需要；且产品稳定性好、纯度高。在制备工艺上也非 常简便，无需特殊的操作，即可得到高纯度的产品。

具体实施方式

下面通过几个优选的具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具 体数据和操作等并不构成本发明要求保护范围的限制。

实施例1：

将1.0g阿戈美拉汀搅拌溶解于10ml乙酸乙酯中，室温下缓慢通入干燥的氯 化氢气体直至溶液不再增重，过滤，固体用乙酸乙酯2ml*2洗涤，30℃下干燥得 到白色固体1.05g；纯度：99.7％。

分析结果(C₁₅H₁₇NO₂·HCl)

计算值：Cl％(12.69％)

实测值：Cl％(12.44％)

熔点：64-66℃

实施例2：

将3.0g阿戈美拉汀搅拌溶解于30ml乙酸乙酯中，室温下通入干燥的氯化氢 气体直至溶液不再增重，过滤，固体用乙酸乙酯5ml*2洗涤，30℃下干燥得到白 色固体3.2g；纯度：99.8％。

分析结果(C₁₅H₁₇NO₂·HCl)

计算值：Cl％(12.69％)

实测值：Cl％(12.60％)

熔点：64-66℃

实施例3：