[发明专利]一种头孢克肟分散片原料中间体制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备方法，更具体地说，涉及头孢克肟分散片原料中间体即(Z)-4-氯-2-甲氧基羰基甲氧基亚胺-3-氧代丁酸的合成制备方法。

技术背景

(Z)-4-氯-2-甲氧基羰基甲氧基亚胺-3-氧代丁酸是合成(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚氨基)乙酰胺基]-8-氧-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物(简称头孢克肟)关键中间体，头孢克肟为第三代头孢菌素，对革兰阳性链球菌属、肺炎球菌和革兰阴性淋菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌必、沙雷菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌具杀灭作用，比其它口服头孢菌素作用强，并且耐酶。临床用于治疗急、慢性支气管炎、肺炎、尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎、扁桃体炎、中耳炎、鼻窦炎、猩红热、胆囊炎、胆管炎、儿科感染(如中耳炎)等。由于头抱克肟是一个具有多种口服释药技术特征的药物，目前国内已开发并获准上市了6个剂型，分别是胶囊、片剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂和咀嚼片剂，不但可用于成年人患者，而且小剂量药物也是专为儿童设计推出的抗生素药物，从而为产品市场拓宽的渠道。中国2010年医药科技发展规划中明确提出，要有选择性地开发注射用第三代头抱菌素，重点开发口服第三代头抱菌素，大力开发第四代头抱菌素。到2005年底，在我国原料药生产已经达到19家的规模。从而也拉动了其主要中间体的发展。

国内外文献报道的合成方法有多种，但最常用的合成方法有：①采用乙酰乙酸叔丁酯为原料，分别经亚硝化、卤化后再与硫脲环合、水解而得；②采用乙酰乙酸乙酯为原料，先卤化后再亚硝化、与硫脲环合、水解制得，可采用分步或连续操作工艺。但随着市场的不断变化，原有工艺成本已经不能满足市场的需要，一般都存在周期长、三废多、原材料成本高和收率较低等缺点。本发明能有效解决已有生产工艺存在的一些弊端。

发明内容

本发明针对现有研究的不足，提出一种生产方法简单、合成成本低廉的制备头孢克肟中间体的方法；

本发明公开一种制备头孢克肟分散片原料中间体的方法，即(Z)-4-氯-2-甲氧基羰基甲氧基亚胺-3-氧代丁酸，可工业化大规模制备的工艺；

本发明制备头孢克肟分散片原料中间体以乙酰乙酸叔丁酯为原料经过亚硝化、酯化、卤化三步反应得到；

本发明制备头头孢克肟分散片原料中间体亚硝化反应在酸性条件下发生，选用亚硝化反应物为含有NO₂基团的盐，如钠盐、钾盐、钙盐等；

本发明制备头孢克肟分散片原料中间体亚硝化反应时溶液pH显酸性，选用酸为乙酸，磷酸等，酸度为pH＝1-5，优选为pH＝3-4；

本发明制备头孢克肟分散片原料中间体氯化反应在酸性条件下发生，选用酸为乙酸，磷酸等，酸度为pH＝0-5，优选为pH＝0-2；

以下结合化学反应式进一步说明本发明的原理：

相对于现有技术，本发明采用了成本更低廉的原料，反应周期短，产率高，具有极高的生产价值，可大规模应用于工艺化生产。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进行进一步说明，但所实施方式不限于实施例所述；

实施例1

头孢克肟中间体制备方法：

2000ml圆底烧瓶中加入乙酰乙酸叔丁酯100g，冰醋酸100ml，于冰水冷却下滴加由100ml水和30g NaNO₂配成的溶液，控制滴加速度，使体系温度不超过40℃。加完后于15℃反应30min。减压蒸除大部分HOAC，加入适量氯代乙酸甲酯和无水K₂CO₃，室温搅拌反应10h。反应毕，加入800ml水中，加入400mlEtOAc，分液，将油状物转移至1000ml烧瓶中，加入150mlHOAc，在20℃下于1h内滴加磺酰氯200g，滴毕，在此温度下再反应1h。冷却，减压浓缩，50℃下真空干燥，得白色晶体36.3g，测含量99.7％。

实施例2