[发明专利]口服胰岛素药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗II型糖尿病的口服胰岛素药物及其制备方法。

技术背景

胰岛素(insulin，Ins.)作为降血糖的生化药用于治疗糖尿病已有88年历史，迄今仍为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)患者的首选药，亦是越来越多的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者的必不可少的药物。目前临床治疗更倾向于对II型糖尿病(2DM)患者尽早使用胰岛素，这样可使胰岛细胞得到修复，同时更好的减少糖尿病所引起的并发症。但由于胰岛素是多肽类药物，会被肠胃道的蛋白水解酶降解而不被吸收，所以口服途径的治疗几乎是无效的，为此，临床常用胰岛素针剂(iv与hip两种)治疗。除速效型针剂需要每餐饭前30分钟注射，中长效剂注射最长间隔时间也只有36小时，用药的不便与痛苦，使很多NIDDM病人拒绝使用胰岛素治疗。这造成作为糖尿病并发症的肾病的发病率越来越高，以至目前慢性肾衰而需血液透析的病人中，因糖尿病而并发肾病的病人占50％左右或更多。此外，患者长期注射胰岛素药，还会产生许多不良反应，如胰岛素浮肿、低血糖、肥大性脂肪营养不良及皮下脂肪萎缩等。鉴于以上情况，研制使用方便，疗效确切，安全可靠的胰岛素新剂型是目前国际、国内医药界共同关注的课题。口服胰岛素的研制已有40余年的历史。目前国内外有关胰岛素口服制剂的研究大多围绕在寻找胰岛素的稳定剂，吸收促进剂及以高分子作为载体，并加入蛋白酶抑制剂的微囊、微球、脂质体或复乳等，但这些制剂普遍存在的问题是吸收差，生物利用度低。从发现胰岛素以来，迄今为止，人们都认为，因消化道内的蛋白降解酶可使胰岛素失活，因此认为哺乳动物消化道内(确切地说是肠道)不可能存在有生物活性的胰岛素。人们千方百计从防蛋白酶降解，避开肝脏第一关卡效应的角度出发，设计了各种非注射的胰岛素制剂，如各种方式包被的口服胰岛素、喷雾吸入给药、滴眼、滴鼻、直肠给药等的胰岛素，但都未成功。口服胰岛素的研制现状报道虽多，应用却难，至今尚未见到实际应用在临床的报道。主要原因是：对蛋白酶降解抑制剂和促吸收剂的研究尚未见突破性进展，口服胰岛素的生物利用度低，不及注射剂量的20％，同时稳定性的问题亦不能解决。这是长久以来口服胰岛素不能面市的主要原因。

在较长一段时间里，人们用次级胆酸作为胰岛素的促吸剂，其效果优于常用的促吸剂如吐温、氮酮等物质，但因纯化的次级胆酸对肠粘膜细胞的损伤，而影响其使用。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗II型糖尿病的口服胰岛素药物，以改变长期以来胰岛素针剂治疗的痛苦和不便，使II型糖尿病患者能以方便、无痛苦的给药方式尽早使用胰岛素治疗。本发明还提供该口服胰岛素药物的制备方法。

本口服胰岛素药物含有胰岛素、一级胆酸、卵磷脂、胆固醇和胆红素，各组分的重量份为：胰岛素1重量份、一级胆酸30～100重量份、卵磷脂100～300重量份、胆固醇1～3重量份、胆红素0.08～0.8重量份、胆酸50重量份。

所说的一级胆酸包含牛磺胆酸钠、甘氨胆酸、鹅脱氧牛磺胆酸和/或鹅脱氧甘氨胆酸，优选为牛磺胆酸钠10～30重量份，甘氨胆酸20～70重量份。

本口服胰岛素药物还含有0.2～1重量份的二级胆酸，它为胆酸和/或脱氧胆酸。

所说胰岛素是从哺乳动物胰腺提取并纯化的胰岛素或经修饰的胰岛素或由基因重组的人胰岛素粉，已商品化，可购得。

所说卵磷脂是蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。

本口服胰岛素药物还含有适量抗氧化防腐、保鲜剂选自鱼精蛋白、山梨酸钾、维生素E或苯酚

上述一级胆酸和二级胆酸均从哺乳动物胆汁中提取，已商品化，可购得。

本发明提供口服胰岛素药物的制备方法，按以下步骤：

一级胆酸、卵磷脂、胆红素和胆固醇浸泡于体积浓度为5％～50％(v/v)的乙醇溶液中，搅拌使之溶解成微乳系统；将胰岛素粉用弱碱液溶解，加入上述的微乳系统中，混合均匀，再加双蒸水至胰岛素浓度为8U/毫升；在35-120℃温度下，水浴2-4次，每次30分钟-1.5小时，温度逐次提高；水浴后，加适量抗氧化剂，放置4℃，过夜；离心1000rpm，5-10分钟，弃沉淀，得上清液为淡黄色、透明状，低粘度的口服胰岛素药液。

所说的弱碱液溶为醋酸钠、氨水、碳酸氢钠溶液。