[发明专利]2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，更具体说是涉及一种具有广谱抗真菌活性药物硝酸依柏康唑中间体2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇的制备方法。 

背景技术

硝酸依柏康唑的化学名为1-(2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-1H-咪唑单硝酸盐，是一种对皮肤浅部真菌病、念珠菌病和糠疹治疗有效的外用广谱咪唑类抗真菌药，其结构如下： 

硝酸依柏康唑              2，4-二氯-10，11-二氢-5H- 

                          二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(I) 

2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(I)是合成制备硝酸依柏康唑的重要中间体，已见文献报道的合成路线有以邻甲基苯甲酸甲酯为原料，经溴代后与三苯基磷反应制得Wittig试剂、在碱性条件下与3，5-二氯苯甲醛缩合，再经水解、还原、成环、还原得相应的产物(J.Med.Chem.，1986，29，2347-2351；WO 9921838；ES 2012297)。合成路线如下： 

该路线所使用的3，5-二氯苯甲醛市场上不易得，此外，邻甲基苯甲酸甲酯的甲基位溴代反应收率低、副反应多、成本较高。 

发明内容

本发明的目的在于提供2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇的制备方法，旨在克服以上合成方法中的缺点，所使用的原料更加易得，反应更易控制，更适合工业化生产。 

本发明通过如下路线实施： 

本发明先将3，5-二氯苯甲醇(II)溴代后得到3，5-二氯溴化苄(III)，3，5-二氯溴化苄(III) 与亚磷酸三乙酯反应得到3，5-二氯苄基磷酸二乙酯(IV)，3，5-二氯苄基磷酸二乙酯(IV)在碱的作用下与邻氰基苯甲醛发生Wittig-Horner反应，得到(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈(V)，(E)-2-(3，5-二氯苯乙烯基)苯腈(V)经催化加氢还原双键后得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)。在得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)之后，可有三条途径合成2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(IX)。第一条途径，由2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)直接环合得到2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(IX)；第二条途径，由2-(3，5-二氯苯基乙基)苯腈(VI)水解得到2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(VII)后，环合得到2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(IX)；第三条途径，由2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酸(VII)制得2-(3，5-二氯苯基乙基)苯甲酰氯(VIII)后环合，得到2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(IX)。2，4-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(IX)经羰基还原后得到2，4-二氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇(I)。反应路线如下： 

具体来说，本发明提供的制备方法包括下列内容： 

在合适的溶剂中，以3，5-二氯苯甲醇(II)为原料，使用溴代试剂溴代后得到3，5-二氯溴化苄(III)。所述的溴代试剂包括氢溴酸、三溴化磷、五溴化磷、四溴化碳、1，2-二溴四氯乙烷、NBS等。所述的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、二氧六环、异丙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯等或其中2个或多个混合溶剂。溴代反应的温度为-10℃～120℃，溴代反应的时间为0.5～24小时。 

3，5-二氯溴化苄(III)与亚磷酸三乙酯反应得到3，5-二氯苄基磷酸二乙酯(IV)，反应温度为10～200℃，反应时间为1～72小时。