[发明专利]奥曲肽为靶向配基的聚乙二醇修饰磷脂衍生物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及药用高分子辅料和药剂领域。具体涉及一类以奥曲肽为靶向配基的聚乙二醇修饰磷脂衍生物，还涉及这种新型材料在抗肿瘤药物制剂中的应用。

背景技术

1965年英国人Bangham发现了脂质体，经过40多年的发展，脂质体在很多领域得到了应用。脂质体具有高度的生物相融性，利用其递送药物具有缓释性和靶向性同时还能降低被包封药物的毒性和提高药物稳定性。应用传统脂质体递送药物除了以上优良的性质外也存在局限性。①脂质体是一种被动靶向给药系统，给药后在体内主要集中于肝、脾、肾等网状内皮细胞丰富的器官，如欲对其它组织器官进行治疗，则靶向性不明显。为了提高脂质体靶向其它组织器官的能力，人们将脂质体表面采用具有靶向性的分子(如单克隆抗体、半乳糖基、转铁蛋白、叶酸等)进行修饰，通过靶向性分子与靶细胞膜蛋白受体的特异结合，将脂质体包载的药物导向靶组织，赋予脂质体主动靶向性。这种脂质体又被称免疫脂质体。②脂质体体内稳定性差。传统脂质体进入体循环后半衰期短体内清除快。为了提高脂质体的体内稳定性人们将脂质体表面采用生物相容性的高分子(如PEG)进行修饰，这样可以使脂质体免受血液调理素破坏以及组织网状内皮系统(RES)摄取。这类脂质体被称为空间稳定脂质体或长循环脂质体。

目前研究的脂质体绝大多数都集中在肿瘤治疗领域。但是迄今为止，脂质体递药系统对于像胃癌、肝癌这类血管外实体肿瘤的疗效改善不够显著。要使脂质体聚集到血管外实体瘤，既需要脂质体具有高体内稳定性防止脂质体在渗透出血管前被调理素破坏及RES系统摄取，又需要脂质体对肿瘤细胞具有高度亲和性使得渗透出肿瘤新生血管的脂质体迅速被肿瘤细胞捕获。将免疫脂质体和长循环脂质体的优点结合集中到一个给药体系中，这样形成的脂质体被称之为空间稳定免疫脂质体。空间稳定免疫脂质体既具有相对较高的血液循环稳定时间(相对较低的RES系统摄取率)，以便脂质体在体循环中能更多的通过“增强渗透驻留效应”(EPR效应)渗漏出血管；同时又有高的靶向结合效率，使得渗漏出血管的脂质体能通过其修饰配体的靶向作用快速与靶细胞亲和，被靶细胞摄取发挥药效。迄今为止，研究表明将靶向配体通过PEG链偶联在脂质体上形成的空间稳定免疫脂质体具有高效的体内稳定性和靶向活性，更适合于脂质体的靶向给药。

靶向配体通过PEG链偶联在脂质体上制空间稳定免疫脂质体关键需要具有能与蛋白反应活性位点的PEG修饰磷脂。常用的此类磷脂有Mal-PEG-DSPE、PDP-PEG-DSPE、以及应用EDC/NHS做耦连剂的系统，这些方法有的需要被耦连分子具有特定位点(巯基)，有的需预先对耦连蛋白进行修饰，有的耦连后形成的化学键具有毒性，这些都限制了空间稳定免疫脂质体的开发。研究发现对硝基苯基碳酸酯基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺(pNP-PEG-PE)是一种简便(靶向性分子与PEG修饰磷脂连接只需要一步反应)、温和(室温反应)、通用(适合蛋白、多肽、单抗等各种靶向分子连接)、安全(通过形成酰胺键连接)的制备空间稳定免疫脂质体的材料。

生长抑素(somatostatin，SST)是一种环状的多肽类激素，主要分布于胃肠道及中枢神经系统。SST的主要作用为抑制内外分泌腺的分泌，减少胃肠道对水、氨基酸的吸收。奥曲肽是将天然的SST缩短生物学活性中心并引入D型氨基酸改造后得到的8个氨基酸的SST类似物。与天然SST相比它具有生物半衰期长，作用持久单一的优点。SST及SST类似物通过作用于生长抑素受体(somatostatinreceptor，SSTR)发挥作用。SSTR属G蛋白偶联型受体，目前发现SSTR包括5个亚型(SSTR_1-5)。不同亚型的SSTR对SST类似物的亲和力不同，其中SSTR₂、SSTR₃、SSTR₅对奥曲肽有较强的亲和力。大量研究表明，除神经内分泌肿瘤外，消化道肿瘤组织(包括胃癌、肝癌、胰腺癌等)呈现SSTR的高表达，而且主要是SSTR₂和SSTR₅呈高表达，这种高表达为SSTR介导的肿瘤靶向治疗奠定了良好基础，而基于此原理的放射性核素标记的奥曲肽已经被FDA批准为临床肿瘤诊断试剂。此外，奥曲肽作为靶向配基，与目前常用的靶向配基如小分子半乳糖、疏水性的叶酸及大分子转铁蛋白及单克隆抗体等比较，更具有特异性、亲水性、分子量适中以及易于实施等优点。

发明内容