[发明专利]一种含砷化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种含砷化合物、及其制备方法以及该类化合物在制备治疗癌症中的应用。

背景技术

砒石、砒霜、雄黄、雌黄等中药中均含有砷化物。中医利用砷剂治疗某些皮肤病(如梅毒等)已有较长历史。19世纪也有利用砷剂治疗肿瘤，Lissauer应用1％的亚砷酸钾溶液(Fowler液)口服治疗白血病。1971年，哈尔滨医学院第一附属医院的韩太云将含有砒霜的中药改造研制成治疗白血病的药物。1973年，张亭栋、张鹏等应用″癌灵一号″治疗慢性粒细胞白血病，使患者血液学指标和临床症状得到改善。

但是，As₂O₃注射液有较强的毒性和致癌、致畸、致突变性，可以引起恶心、呕吐及白细胞下降等毒副反应(赵宁莉等，临床肿瘤学杂志，2005，10(1)，87-88)，长期应用存在骨髓抑制现象(李方等，国外医学中医中药分册，2001，23(3)，134-138)。另外，As₂O₃微溶于水，水溶性差，生物利用度低。目前临床没有发现更好的药物用于治疗白血病，为此，需要进一步研究新的化合物，有效降低砷的毒副作用，增加其溶解度，增加其生物利用度，提高抗癌疗效。

发明内容

本发明的特征之一是提供一种能有效治疗癌症的含砷化合物及其的制备方法和含其的药物组合物。

本发明的具有下式(I)结构的含砷化合物：

其中R₁独立选自氢、具有2-20个碳原子的直链或支链链烷酰基或具有7-12个碳原子的苯烷酰基；R₂独立选自氢、具有2-8个碳原子的直链或支链链烷基或具有7-12个碳原子的苯烷基；其中X选自X选自H₂AsO₄^-、HLiAsO₄^-、HKAsO₄^-、HNaAsO₄^-、Li₂AsO₄^-、K₂AsO₄^-、Na₂AsO₄^-、CaAsO₄^-、MgAsO₄^-、AsO₂^-、(NH₄)₂AsO₄^-、(NH₄)HAsO₄^-。

本发明优选的是砷酸与肉毒碱衍生物形成的下式(II)的盐：

其中R₁独立选自氢、具有2-20个碳原子的直链或支链链烷酰基或具有7-12个碳原子的苯烷酰基；R₂独立选自氢、具有2-8个碳原子的直链或支链链烷基或具有7-12个碳原子的苯烷基。优选的盐是R₁选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、异戊酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、苯戊酰基或苯异戊酰基；R₂选自乙基、丙基、丁基、戊基、异戊基、苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基或苯异戊基。

式(II)所示化合物包括其左旋体、右旋体和混旋体化合物，其中特别优选左旋体化合物。

本发明制备含砷化合物或其晶体的方法包括以下步骤：

(a)将下式(III)化合物溶于有机溶剂中，制成溶液；

(b)将砷酸或任选地权利要求1的X化合物搅拌下滴加到步骤(a)的溶液中；

(c)分离出式(II)的盐；

(d)将步骤(c)的盐在有机溶剂中结晶，得到其晶体。