[发明专利]化合物对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一个化合物的治疗用途，及其对心血管疾病的治疗用途。

背景技术

钠氢交换器(Na⁺-H⁺exchanger，NHE)是一种在多种哺乳动物细胞中均有表达的蛋白质， 它在调节细胞内pH值，维持Na⁺和Ca²⁺稳定方面起重要调节作用。目前，已经有10种NHE 亚型(NHE1～NHE10)被确认，其中NHE1在组织中普遍分布，尤其在心肌细胞中占绝大多数， 因此NHE1在调节心肌功能方面有着重要作用。自从1988年第一个NHE抑制剂阿米洛利被 证实有保护心肌缺血再灌注损伤的作用以来，这类化合物迅速引起人们的关注，Cariporide、 Eniporide、Zoniporide等具有临床应用前景的特异性NHE1抑制剂也陆续被发现。

发明人在前期研究中，合成了系列化合物，这些化合物均具有NHE1抑制效果，公开于 CN101143857。

发明内容

发明人在对所合成的化合物的药理研究中发现，结构式I化合物治疗心血管疾病，特别 是在保护心肌缺血再灌注损伤的作用明显强于其它化合物，甚至强过目前已在临床试验的 Cariporide。

结构式I化合物如下：

结构式I化合物化学名为：3-硝基-4-((4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胍， 以下简称TG6。

下面是TG6的药理试验及结果。

一、大鼠急性心肌缺血再灌注模型

模型制备：

大鼠用3％戊巴比妥钠(按大鼠体重40mg/kg)腹腔注射麻醉，仰卧位固定于手术台上，连 接心电图，肢体导联监测心电，记录正常心电图。将大鼠颈部、左侧胸部皮肤去毛，酒精消 毒。在颈部正中切开皮肤，钝性分离肌肉暴露气管；用眼科剪在气管上剪一小口并行气管插 管(插管为直径2mm的塑料导管)，再接动物人工呼吸机进行人工呼吸。将大鼠沿胸骨左缘心 脏搏动处纵行切开皮肤约2cm，逐层分离皮下组织、肌肉，做荷包缝合备用。在心脏搏动最 明显肋间打开胸腔，撕开心包后用力挤压胸腔，使心脏弹出胸腔，左手拇指、食指和中指轻 捏住心脏，在左心耳下方以心脏表面左冠状静脉主干为标志，用5/0连线弯缝合针于左心耳 根部下方2mm处穿过心肌表层(进针深度为1.0～1.5mm，宽度为2～3mm)，迅速打活结 结扎冠状动脉形成缺血(假手术组只穿针不结扎)。将心脏放入胸腔，活结两端留在胸腔外， 轻挤胸腔排出气体，用力拉荷包缝合线两端关闭胸腔。观察心电图可见J点抬高表明缺血成功； 45min后松开荷包缝合，解开活结形成再灌注，再轻挤胸腔排出气体，用力拉荷包缝合线两端 关闭胸腔。再灌注过程持续90min。实验结束后，颈总动脉取血，打开胸腔取心脏。用4℃生 理盐水冲洗心脏并剪去心耳、大血管以及附着的脂肪组织等，再剪去心房和右心室，称左心 室重量，最后将心脏放入冰箱-20℃保存；取出的血用离心机3000r/min离心10min后取血清 置冰箱-20℃保存。

分组及给药：

56只清洁级雄性SD大鼠随机分为以下7组，每组8只：I组：缺血再灌注模型组，按照 模型制备方法进行冠状动脉缺血45min，再灌注90min，组中大鼠于再灌注前5min尾静脉给 予0.9％生理盐水1mL/kg；II组：假手术组，冠状动脉下只穿线不结扎，其余操作同模型组， 组中大鼠于再灌注前5min尾静脉给予0.9％生理盐水1mL/kg；III组：Cariporide(1mg/kg)组， 按照模型制备方法进行冠状动脉缺血45min，再灌注90min，组中大鼠于再灌注前5min尾静 脉给予Cariporide(1mg/mL)1mL/kg；IV组：曲美他嗪(5mg/kg)组，按照模型制备方法进 行冠状动脉缺血45min，再灌注90min。组中大鼠于再灌注前5min尾静脉给予曲美他嗪 (5mg/mL)1mL/kg；V组～VII组：TG6高剂量(1mg/kg)组、TG6中剂量(0.5mg/kg)组、 TG6低剂量(0.25mg/kg)组：按照模型制备方法进行冠状动脉缺血45min，再灌注90min。 组中大鼠分别于再灌注前5min尾静脉给予TG6(1mg/mL)1mL/kg、TG6(0.5mg/mL)1mL/kg、 TG6(0.25mg/mL)1mL/kg。

心肌梗死范围测定