[发明专利]4-甲基噻唑-5-羧酸的一种制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工合成技术领域。

背景技术

4-甲基噻唑-5-羧酸是合成4-甲基噻唑-5-羧酯类的原料，也是生产4-甲基噻唑-5-酰氯以及4-甲基-5-羟甲基噻唑的原料，并且是新一代治疗痛风药非布索坦的关键中间体，非布索坦(Febuxostat)为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症(痛风)，目前已完成所有临床研究，已经在国外上市。

目前合成4-甲基噻唑-5-羧酸的工艺主要有以下几种：

方法一：由乙酰乙酸乙酯先氯化后与硫脲在乙醇/水溶剂中合环，而后进行重氮化反应脱除氨基，水解后生成4-甲基噻唑-5-羧酸。

方法二：由氢氰酸和硫化氢经过高温高压生成硫代甲酰胺，而后与乙酰乙酸乙酯的氯化产物在乙醇/水溶剂中合环，水解后得到4-甲基噻唑-5-羧酸。

方法三：由甲酰胺与五硫化二磷在惰性溶剂中反应，溶剂提取，蒸除溶剂，减压蒸馏得到硫代甲酰胺，而后与乙酰乙酸乙酯的氯化产物在乙醇/水溶剂中合环，水解后得到4-甲基噻唑-5-羧酸。

方法四：甲酰胺与Japanese试剂[化学名为2，4-双(苯基硫基)-1，3-二硫-2，4-二磷杂环丁烷-2，4二硫化物]反应生成硫代甲酰胺，而后与乙酰乙酸乙酯的氯化产物在乙醇/水溶剂中合环，水解后得到4-甲基噻唑-5-羧酸。

以上方法都存在不同的优缺点，方法一重氮化反应产生大量废水，并且重氮化反应收率很低；方法二虽然工艺简单，但是要使用剧毒的氰化氢，且反应过程需要高温高压，对设备要求高，且容易造成氢氰酸外溢，造成对环境的严重污染；方法三需要用到大量的溶剂，而且单位容积利用率极低，硫代甲酰胺收率低，使之不能工业化，方法四用到氧硫代化试剂，使硫代甲酰胺的收率提高，但工艺复杂更加难于实行工业化。

发明内容

本发明目的在于发明一种工艺简单、无废水、生产过程环保、收率高的4-甲基噻唑-5-羧酸的一种制备方法。

本发明先将甲酰胺与五硫化二磷混合进行硫代反应；再加入氯代乙酰乙酸乙酯进行合环反应，取有机相加入氧化钠溶液进行水解反应，过滤，取析出的产品，即为4-甲基噻唑-5-羧酸。

本发明生产4-甲基噻唑-5-羧酸的方法有三步反应，即经过硫代、合环、水解得到4-甲基噻唑-5-羧酸。本方法具有操作简单，工艺简单稳定，废水量少，对环境友好，工业化简单可行等优点。发明人已经用本方法进行了中试，工艺稳定，收率稳定，总收率达到75％，纯度大于98％。

另，本发明硫代反应时，先将甲酰胺溶于溶剂中，所述溶剂为乙醚或四氢呋喃或石油醚或正戊烷或正己烷或环己烷或氯仿或苯或甲苯或乙酸乙酯或甲酸乙酯；所述甲酰胺溶与溶剂的摩尔比为1∶10～50。

硫代反应温度为-10～70℃，所述甲酰胺与五硫化二磷的摩尔比为1∶0.2～1。

优选的硫代反应温度为30～55℃。

硫代反应结束后，升温至10～90℃，再加入氯代乙酰乙酸乙酯，反应完毕后加入水淬灭反应，然后分液，水相再用上述溶剂萃取一次，合并有机相，蒸除溶剂，得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯粗品。优选的合环反应温度为75～80℃。

所述甲酰胺与氯代乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶0.5～1.5。

当有机相温度为40～100℃时，加入摩尔浓度为5％～40％的氢氧化钠溶液，保温搅拌至水解反应结束；所述甲酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1∶1～2.5。优选的水解反应温度为85～90℃。

在水解反应物中加入活性炭，过滤后，滤液加入摩尔浓度为5％-35％盐酸，调节pH值至1～5，过滤析出的4-甲基噻唑-5-羧酸；所述甲酰胺与盐酸的摩尔比为1∶1～2.5。

具体实施方式

实施例一

将1摩尔甲酰胺溶于20倍量的乙醚或石油醚，控制温度在-10℃到35℃下，逐步加入0.2摩尔的五硫化二磷，反应完毕后，温度控制在10～35℃，加入1摩尔氯代乙酰乙酸乙酯，反应完毕后加入5倍量的水淬灭反应，分液，水相再用上述溶剂萃取一次，合并有机相，蒸除溶剂，得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯粗品，控制在85～90℃加入摩尔浓度为40％的氢氧化钠溶液150毫升，在此温度下继续搅拌至反应完全。加入活性炭10克，过滤，滤液加入摩尔浓度为10％的盐酸，调节pH至3。过滤析出的产品，H¹NMR(CDCl₃)：(CH₃，s，2.644，.COOH，s，13.33，.CH，s，9.13)，纯度98.6％；收率72％。

实施例二