[发明专利]N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及抗爱滋病药物奈非那韦(Nelfinavir)的关键中间体(2S.3R) -N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的合成方法。属有机化工合成技 术领域。

(二)背景技术

(2S.3R)-N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇{(2S.3R) -N-benzyloxycarbonyl-3-amino-1-chloro-4-phenylthio-2-butanol}是抗爱滋病药物奈非 那韦(Nelfinavir)的关键中间体。奈非那韦是一种非肽类人类免疫缺陷病 毒(HIV)具有口服生物活性的蛋白酶抑制剂，可与其它逆转录酶抑制剂 联用于成人和儿童HIV的治疗。美国国家癌症研究所的研究人员将6种已 被批准的抗艾滋病药物作用于实验室中培养出的多种癌细胞，结果发现， 其中3种药物能显著延缓癌细胞生长。这3种药物中最有效的是奈非那韦， 它不仅能够抑制细胞中降解蛋白质的酶的活动，也可以阻止注射了癌细胞 的实验鼠体内的肿瘤生长，是“鸡尾酒疗法”的基本药物之一。由于该产 品生产工艺复杂，原料及中间体价格昂贵，生产过程安全控制较高，因此 开发新的制备工艺，降低生产成本引起人们广泛关注。众多的文献和专利 报道了各自的制备方法。

目前有文献报导了其制备方法，具体如下：

EP604185A1报道的合成方法需要进行三次快速层析，然后在-78℃的 低温下用CH₂Cl₂重结晶纯化，收率仅为26.2％。

WO2002064553A1、EP0774453和WO9845271A1披露的方法或工艺 路线长，或大量使用易燃易爆的化学品，因此人们仍在不停探索新的合成 工艺，以满足医疗领域的需要。

(三)发明内容

本发明的目的在于克服上述不足，提供一种反应安全性高、产品收率 相对较高、产品纯度高、熔点旋光度好、成本低的合成N-苄氧羰基-3-氨基 -1-氯-4-苯硫基-2-丁醇的方法。

本发明的目的是这样实现的：一种N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基 -2-丁醇合成方法，其特征在于所述方法是以N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺 酸为起始原料，经重氮化、选择性还原和水解制得，所述方法包括如下工 艺步骤：

步骤一、重氮化

将吡啶和酸活化剂加入含有N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的有机溶 剂I中，在温度为-60～-20℃下反应0.5～2h，加入重氮甲烷的乙醚溶液，反 应1～4h，反应进行完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液破坏多余的重氮甲烷， 将反应体系升温至室温，用等体积饱和氯化钠洗涤，减压蒸馏去除多余溶 剂I即获得中间化合物I，

所述有机溶剂I是甲苯、四氢呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯的一 种；该有机溶剂中N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的重量百分比浓度为 8％～12％；

所述重氮甲烷的乙醚溶液中重氮甲烷的重量百分比浓度为5～15％；

所述N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸、重氮甲烷、吡啶和酸活化剂的投 料摩尔比为N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸∶重氮甲烷∶吡啶∶酸活化剂＝1∶ 1～2∶1～2∶1～2，

所述的酸活化剂是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、异丁基、PCl₃、PCl₅、SO₂Cl₂中的一种，

步骤二、选择性还原

滴加5～15％重量百分比浓度的氯化氢醋酸乙酯溶液至中间化合物I的 有机溶剂II中，在-5～-40℃下保温反应1-2h，反应完成后，用饱和氯化钠洗 涤，减压蒸馏去除多余有机溶剂II即得化合物II粗品，

所述中间化合物I与氯化氢的投料摩尔比为中间化合物I∶氯化氢＝1∶ 1～2；

所述有机溶剂II是四氢呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯中的一 种，该有机溶剂II中中间化合物I的重量百分比浓度为1～3％，

步骤三、水解

将化合物II粗品倒入含有催化剂的有机溶剂IH中，-10～-30℃下保温反应 1-4h，然后用无机酸酸化反应产物至PH＝2～4，加入与反应溶液等体积的环 己烷，静置3-4h，然后离心、漂洗、干燥，即获得(2S.3R)-N-苄氧羰基-3- 氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇，