[发明专利]4-二甲氨基吡啶催化酯化合成贝诺酯的方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是贝诺酯的合成方法。

二、背景技术

贝诺酯(Benorylate)化学名：2-乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，又名扑炎痛，苯乐来，是非甾体类抗风湿、解热镇痛药，是阿司匹林与扑热息痛以酯键结合的亲酯性化合物。该药具有对胃刺激性小、毒性低和作用时间长等特点，广泛应用于临床。国内1984年批准使用。

贝诺酯合成工艺所存在的问题是：当乙酰水杨酰氯直接滴加到扑热息痛的氢氧化钠的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使部分水解而使总收率低于65％。为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进。以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低(约70％)和成本高等缺点，改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低(约65％)；加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达到83％，缺点是反应时间长。在这一系列条件中，其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐以聚乙二醇(PEG)为相转移催化剂，采用甲苯-水作为反应介质而得贝诺酯，但聚乙二醇和甲苯用量大，给后处理带来了很大的麻烦，不利于环保治理。

三、发明内容

本发明的目的在于解决上述现有方法的不足而提供一种既能使生产易于控制，反应条件温和，又能使产品产率高，质量好，废水易于处理的贝诺酯合成新方法。

为达上述目的，本发明的技术方案是：应用4-二甲氨基吡啶作为阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚酯化的超高效催化剂，加入无机碱作为缚酸剂，其中酰氯和对乙酰氨基酚摩尔投料比为阿司匹林酰氯∶对乙酰氨基酚＝0.95～1.20∶1.00，4-二甲氨基吡啶的摩尔用量为酰氯的0.05～2％，缚酸剂的摩尔用量为酰氯的0.5～3倍，在0～20℃的温度下反应10分钟至3小时即得贝诺酯。

具体实施方式

实施例1

在250ml三口反应瓶中，加入100ml7％的氢氧化钠水溶液，冷却至0～10℃，再加入扑热息痛(15.1g，0.1mol)，0.02g保险粉(NaS₂O₄)和0.1％的4-二甲氨基吡啶，搅拌溶解，再加入80ml甲苯，在剧烈搅拌下于0～5℃滴加溶解在20ml甲苯中的乙酰水杨酰氯(20.84g，0.104mol)。加完后控制反应温度在0～5℃反应3小时，抽滤，冷水洗至中性，得白色粗品贝诺酯。用95％的乙醇重结晶，干燥，得白色晶体29.8g，收率95％，产品质量符合2005年版《中国药典》。