[发明专利]环吡酮胺阴道栓剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阴道给药的栓剂，具体而言，涉及环吡酮胺阴道栓剂及其制备方法，以及该栓剂在制备治疗治疗霉菌性阴道炎的药物中的应用。

背景技术

霉菌性阴道炎主要是由于感染了白色念珠菌、新隐球菌及其它念珠菌引起的一种阴道炎症，在治疗无效或经常复发的阴道炎患者中常可分离出这类霉菌，临床上以白带增多呈豆腐渣样，阴部瘙痒、灼痛等为主要表现。其易患因素与机体的细胞免疫力低下有关，应用免疫抑制剂，长期应用广谱抗菌素，肾上腺皮质激素，抗肿瘤药物等可致体内菌群失调，改变了阴道内微生物之间的相互抑制关系，致使霉菌繁殖引起感染。此外孕妇、糖尿病患者，接受雌激素治疗的患者以及严重的传染病，消耗性疾病，缺乏B族维生素等也成为本病的易感人群和好发因素。目前市场上有关治疗霉菌性阴道炎的药品较少，以局部擦抹和口服药物为主，具有起效慢，治疗不便的缺点。

环吡酮胺，分子式：C₁₂H₁₇NO₂·C₂H₇NO，分子量：268.36，化学名称：4-甲基-6-环己基-1-羟基-2(1H)-吡啶酮与2-氨基乙醇的复盐，是人工合成的吡啶酮类化合物，新一代的非咪唑类广谱抗真菌药物。环吡酮胺主要通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致其死亡，它具有强渗透力，能直达被感染皮肤深部，能抵御绝大多数病原性霉菌，包括皮肤真菌、白色念珠菌，以及多种非病原性霉菌和革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌等。因其具有高效、广谱、安全、穿透力强及对破损皮肤无影响等优点，适用于手足癣、体癣及花斑癣，亦可用于皮肤和念珠菌，霉菌性阴道感染的治疗，是目前较为理想的局部用抗真菌药。

目前，国外已上市的有关该品种剂型有溶液、乳膏、阴道软膏、阴道栓等，国内于1989年批准上市了环吡酮胺原料及其软膏，2004年3月国内批准进口环吡酮胺阴道乳膏及其栓剂(意大利)。环吡酮胺溶液、乳膏用于治疗手癣、足癣、体癣、股癣、甲癣及花斑癣，亦可用于皮肤和外阴阴道念珠菌感染及甲真菌病，阴道乳膏及阴道栓用于念珠菌，霉菌性阴道炎的治疗。

中国专利文献CN101116656A中公开了一种环吡酮胺凝胶剂的制备方法及其用途，以环吡酮胺为活性物质，以卡波姆为水性凝胶基质，加入适量助溶剂、酸度调节剂、吸收促进剂、稳定剂及纯化水而制得。中国专利文献CN101049286A中也同样公开了一种含环吡酮胺的凝胶制剂，含有环吡酮胺1-50g，卡波姆1-50g，乙醇10-500g，丙二醇20-500g，三乙醇胺0-50g，依地酸二钠0.05-2.0g，聚山梨酯8010-100g等，水加至1000g。上述凝胶剂作为为环吡酮胺的一种新剂型，遇水后吸收水分，体积膨胀，柔软而富有弹性，因此避免了异物感，但是由于由于存在大量水分，稳定性差，易变质，有效期短，不易贮存，并且使用时需要专门工具进行涂抹，非常不便，易于造成二次感染，限制了其在临床上的应用。

栓剂是历史悠久的外用固体剂型，经过直肠给药之后可部分避免药物在肝和胃肠道的首过效应。但是一般普通栓剂所产生的全身治疗作用，与其它普通制剂同样存在着“峰谷”现象，药物浓度高时可能超过适宜的治疗浓度，以致引起不良反应的发生，药物浓度低时不能产生期望的疗效。中国专利文献CN101147725A中公开了阴道给药的酮康唑栓剂，由活性成分和亲水性基质构成，经过阴道粘膜给药而产生的全身吸收由30％降至了5％提高了用药安全性，但是仍然存在“峰谷”现象，没有实现零级释放。

众所周知，作为阴道外用的栓剂，要求药物能够完全铺展在阴道粘膜表面，以利于发挥药效，另外，药物释放和吸收的速度随基质的不同而有快慢，制剂的处方直接影响药物在阴道粘膜表面的药量和接触时间从而影响疗效。但是，许多研究者还仅仅简单认为由于阴道上皮具有多层细胞形成了吸收屏障，一般药物很难通过阴道吸收发挥全身作用，粘膜基本不吸收，而不再考虑药物在局部应用时的全身吸收情况，从而造成部分药物使用中的安全隐患。因此，如何将其安全、有效地在阴道局部用药同时，将全身性不良反应减至最低即是本发明需要解决的技术问题。

为了克服普通栓剂的不足，本发明人经过长期艰苦地研究，发现通过加入一定量和成分的赋形剂而获得环吡酮胺阴道栓剂，不仅稳定性好，而且可降低全身吸收，局部作用于阴道，实现零级释放的缓释持久给药。

发明内容

本发明目的为提供一种能减少全身给药引起的药物毒副作用、增加药物局部浓度，更佳地发挥药物的疗效，提高病人的顺应性的阴道给药的环吡酮胺阴道栓剂。