[发明专利]一种新的阿托伐他汀钙中间体1H-吡咯衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备(R)-5-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-3-羟基戊酸酯的合成路线及制备方法，属于化学制药领域。 

背景技术

化合物(R)-5-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-3-羟基戊酸酯是合成降血脂药物阿托伐他汀钙，商品名为 的关键中间体。阿托伐他汀钙的化学名为[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-异丙基-3-苯基-4-甲酸苯基酰胺-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物，该化合物能作用3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂，因此能用作降血脂和/或降血胆甾醇药物。 

专利US 4681893首次公开了反式-6-[2-(3-或4-甲酰胺基取代-吡咯-1-基)烷基]-4-羟基-吡喃-2-酮类的制备方法。 

文献Tetrahedron Lett，1992，33(17)，2283-2284，专利US 5003080、US5155251等公开了 的合成方法，即以(4R-cis)-6-(2-氨乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与1，4-二羰基化合物α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺进行Paal-knorr缩合，然后脱羟基保护基，水解酯基得到 

专利US2002133026、US0220254、CN01822509.8等公开了5-(4-氟苯基)-1-[2-(2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢吡喃-2-基)-乙基]-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺的改进合成方法，即以胺基酰胺与二羰基化合物进行Paal-knorr缩合，在强碱条件下增链生成取代的1H-吡咯3，5-二羰基羧酸酯，再通过不对称还原或者拆分等步骤得到产品。 

专利EP1705175，US 5097045，US 5103024，US 5124482，US5149837，US5216174，US5245047，US5248793，US5273995d，US5280126，US5397792，US5342952，US5298627，US5446054，US5470981，US5489690，US5489691，US5510488，US5998633，US6087511，US2004068121，US20060194867，WO2005/118536，WO2006/097909等，公开了 的多种制备方法。这些合成方法主要有线性和会聚两种策略，线性合成方法主要由于产率较低，大都不适合于工业生产；而会聚的合成方法大都以手性的C-5或者C-7化合物与二羰基化合物缩合。价格昂贵的手性C-5或者C-7化合物是制约 生产的主要原因。 

本发明以3，4-二羟基丁氰经保护、还原、缩合等步骤合成阿托伐他汀的重要中间体(R)-5-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-3-羟基戊酸酯的路线为全新路线，该方法避免使用昂贵的手性C-5或C-7化合物。另外，本发明和现有技术方法中的共有重要反应Paal-knorr缩合由于反应产品单一，产率高，易于处理，反应结果明显得到改善。 

发明内容

本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备式(9)化合物(R)-5-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-3-羟基戊酸酯的合成路线及制备方法。 

其中R¹为C₁-C₄烷基 

包括如下步骤： 

步骤A式(1)化合物与碱金属氰化物在溶剂中于20℃-100℃反应，得式(2)化合物； 

步骤B在酸存在下，式(2)化合物与2，2-二甲氧基丙烷或丙酮在溶剂中反应，得式(3)化合物； 

步骤C在催化剂和氨气存在下，式(3)化合物与氢气在溶剂中反应，得式(4)化合物； 

步骤D在催化剂存在下，式(4)化合物与式(5)化合物在有机溶剂中回流反应，脱水得式(6)化合物； 

步骤E在酸的存在下，式(6)化合物在溶剂中反应，得式(7)化合物；