[发明专利]胶粘复合凝聚物及其制备和使用方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2008年1月24日申请的美国临时申请序号61/023,173的优先权。该申请就其所有的教导整体通过引用结合到本文中。

发明背景

骨折是当今社会严重的健康问题。除了骨折本身以外，众多其它的健康风险也与骨折相关。例如，关节内骨折是延及关节表面并且软骨表面碎裂的骨损伤。软骨表面的骨折经常导致衰弱性外伤后关节炎。人们认为，外伤后关节炎发展中的主要决定因素是伤害时施加的能量、患者对外伤后关节炎的遗传性易患病体质(或缺失)以及复位的精确度和保持。在这3个预后性因素中，矫形护理可控制的唯一因素是复位的实现和保持。关节表面(软骨)和干骨后端(在软骨紧下方的骨部分)的粉碎性伤害尤其考验还原(对准)位置的保持。这涉及该区域中骨的质量和类型。其还涉及采用钛或不锈钢植入物的固定局限。

目前，不锈钢和钛植入物是主要的固定方法，但它们的大小和必须打孔来放置它们经常干扰较小片骨和软骨的精确操作和复位。已测试了多种骨粘附剂作为机械固定的替代。这些粘附剂分为4类：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、纤维素型胶粘物、磷酸钙(CP)接合剂和CP树脂合成物。用于义肢固定的PMMA接合剂具有众所周知的缺点，其中一个最严重的缺点是放热性固化反应产生的热可以杀死邻近的骨组织。另外，与骨的不良接合导致无菌性松动，这是PMMA接合的义肢失败的主要原因。

纤维素型胶粘物基于血液凝集蛋白纤维蛋白原，自20世纪70年代以来就已测试了其固定骨移植物和修复软骨，但迄今还没有被广泛使用。纤维素型胶粘物的其中一个缺点是它们由合并的人供体血液生产。因此，它们带有交叉感染风险，并可能潜在地供应受限。

CP接合剂是一种或多种形式的CP(例如磷酸四钙、无水磷酸二钙和β-磷酸三钙)的粉末。当所述粉末与水混合时，其形成淤浆，淤浆通过缠结一种或多种形式的CP晶体(包括羟基磷灰石)而凝固并硬化。CP接合剂的优势包括等温固化、已证实的生物相容性、骨传导性，且它们在愈合过程中用作羟基磷灰石形成的Ca和PO₄储库。主要缺点是CP接合剂易碎，机械强度低，并因此对小关节碎片的稳定复位不理想。CP接合剂最常用作骨空腔填料。CP接合剂的弱机械特性已产生CP颗粒和聚合物的复合接合剂。通过改变颗粒相和聚合物相的体积分数，可以针对天然骨的特性调整胶粘物的模量和强度，这也是我们的一种方法。

已知与骨折相关的整体健康影响和当前固定方法的不完美状态，需要新的固定方法。

发明概述

本文描述了胶粘复合凝聚物(adhesive complex coacervates)的合成。胶粘复合凝聚物由一种或多种聚阳离子、一种或多种聚阴离子以及一种或多种多价阳离子的混合物组成。聚阳离子和聚阴离子在固化时彼此通过共价键交联。胶粘复合凝聚物与常规粘附剂相比具有几个理想的特性，这些特性使得在水性环境中应用也是有效的。本文描述的胶粘复合凝聚物在施加到基体上时于水中具有低界面张力(即它们分散在界面上，而不会形成小珠(being beaded up))。另外，复合凝聚物分子间交联的能力增强了胶粘复合凝聚物的粘着强度。胶粘复合凝聚物作为生物粘附剂和药物传递装置具有众多生物用途。具体地说，本文描述的胶粘复合凝聚物对水中应用和其中存在水的环境(例如生理环境)特别有用。

本发明的优势部分将在以下的描述中陈述，部分由描述显而易见，或者可以由以下所述各方面的实施获知。利用在随附权利要求中特别指出的要素和组合实现和获得下述优势。要理解的是，之前的一般性描述和以下的详述仅是示例性和说明性的，而不是限制性的。

附图简述

引入并构成本说明书的组成部分的附图图示了下述的几个方面。

图1显示了pH依赖性凝聚物结构的模型和粘附机制。(A)低电荷密度的聚磷酸(黑色)与聚胺(红色)配对形成nm级复合物。复合物具有净正电荷。(B)延伸的高电荷密度聚磷酸通过更紧密的低电荷密度的聚胺连接形成的网状物，而且存在二价阳离子(绿色符号)。共聚物上的净电荷是负的。(C)通过O₂或加入的氧化剂氧化3，4-二羟基酚(D)启动醌(Q)和伯胺侧链之间的交联。凝聚物可以通过静电作用、3，4-二羟基酚侧链和醌介导的与基质蛋白的共价偶联粘附至羟基磷灰石表面。

图2-7显示了由沙堡虫(P.californica)产生的几种蛋白序列，其可以在本发明中用作聚阳离子和聚阴离子，以及可用于本发明的合成聚阳离子和聚阴离子。

图8显示了DOPA交联的不同机制。