[发明专利]制备双醋瑞因的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备双醋瑞因的新方法，具体地，涉及一种通过氧化结合自由基催化生产双醋瑞因的新合成方法，得到的双醋瑞因纯度高且得率极好。

发明背景

双醋瑞因(4，5-二(乙酰基氧基)-9，10-二氢-9，10-二氧-2-蒽羧酸)是一种具有抗关节炎活性的分子，应用在治疗上已有相当长的时间。

合成双醋瑞因的许多方法已为人所知，这些方法中大部分采用芦荟素作为起始材料，其羟基被乙酰化之后，在乙酸中与铬酸酐进行氧化反应。这样得到的双醋瑞因需要进行多步纯化以除去残留物铬和反应副产物(例如参见EP 0 636 602，WO98/56750，WO 01/96276，US 2006/0135797，US 2007/0037992)。不过，重复地纯化不仅在工业上大量使用劳动力，而且也不足以完全除去残留物铬和反应副产物，特别是芦荟大黄素及其乙酰基衍生物，这些都被发现成为终产物的杂质。

WO 2006/051400描述了一种制备双醋瑞因的方法，该方法使用在硫酸中的亚硝酸钠，而非铬酸酐/乙酸氧化系统。所述方法是一个放热反应，放出的热量极高，因此大规模生产时难以控制；此外，反应需要大量的溶剂，而得率又很低。所以，所述方法不适合工业生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备双醋瑞因的方法来克服现有技术中的缺陷，以安全和工业上可行的合成方法生产高纯度双醋瑞因，且得率高。

事实上，令人惊奇地发现，芦荟大黄素的羟甲基链上的α碳可用氧化剂氧化，比现有技术中使用的方法更适合工业采用。

具体实施方式

因此，本发明的一方面涉及一种制备通式(I)所示的4，5-二(乙酰基氧基)-9，10-二氢-9，10-二氧-2-蒽羧酸(下称“双醋瑞因”)及其盐的方法，

所述方法包括：

a)使通式(II)所示的保护的芦荟大黄素与氧化系统在碱金属或碱土金属亚氯酸盐和碱金属或碱土金属次氯酸盐存在下在合适的溶剂中反应，得到通式(IV)所示的化合物，

其中，通式(II)中Pr是在水性环境中不可水解的保护基，所述氧化系统包括通式(III)所示的自由基2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基-N-氧基：

其中R¹是H、OH、O-烷基或O-烷酰基，

b)用乙酰基置换所述Pr保护基，若有需要，分离和纯化得到的双醋瑞因。

根据本发明，所述Pr基团是在水性环境中不可水解的并且与氧化反应兼容的保护基团，较佳地，是可用路易斯酸例如乙酸酐/FeCl₃系统裂解的保护基。

合适的保护基例如是苄基或取代的苄基。

术语碱金属或碱土金属亚氯酸盐/次氯酸盐指的是碱金属或碱土金属形成的亚氯酸盐/次氯酸盐。较佳的金属是钠。

通式(III)自由基氧化系统与碱金属或碱土金属亚氯酸盐和碱金属或碱土金属次氯酸盐已为本领域所知。

优选的通式(III)自由基是自由基2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基-N-氧基(下文称“TEMPO”)。

通式(III)自由基有利地是TEMPO自由基，其使用量以待氧化的化合物的摩尔数计，一般在4％至10％(摩尔)范围内，较佳地在6％至8％(摩尔)范围内。

碱金属或碱土金属亚氯酸盐的使用量以待氧化的化合物的摩尔数计，一般在160％至250％(摩尔)范围内，较佳地在200％至220％(摩尔)范围内。

碱金属或碱土金属次氯酸盐的使用量以待氧化的化合物的摩尔数计，一般在2.0％至8％(摩尔)范围内，较佳地在5％至6％(摩尔)范围内。

氧化反应中使用的溶剂是惰性溶剂，例如选自乙腈；直链醚或环状醚，如四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二甲醚、甲基叔丁基醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚；叔醇；苯；甲苯；链烷，例如己烷、戊烷；卤化溶剂，例如氯仿、四氯化碳；及其混合物。

特别优选的溶剂是乙腈。

氧化反应有利地分两个阶段进行：首先，通式(II)所示的起始化合物在反应溶剂中与通式(III)所示的自由基以及碱金属或碱土金属亚氯酸盐反应，有利地反应在室温至50℃之间的温度下，较佳地大约30-40℃，例如大约35℃下进行。

在第二阶段，加入次氯酸钠，混合物有利地在大约室温至回流温度之间的温度下，较佳地大约50-80℃，例如大约60-65℃下进行反应。