[发明专利]制备双醋瑞因的方法

权利要求书

1.一种制备通式(I)所示的4，5-二(乙酰基氧基)-9，10-二氢-9，10-二氧-2-蒽羧酸及其盐的方法，

所述方法包括：

a)使通式(II)所示的保护的芦荟大黄素与氧化系统在碱金属或碱土金属亚氯酸盐和碱金属或碱土金属次氯酸盐存在下在合适的溶剂中反应，得到通式(IV)所示的化合物，

其中，通式(II)中Pr是在水性环境中不可水解的保护基，所述氧化系统包括通式(III)所示的自由基2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基-N-氧基：

其中R₁选自H、OH、O-烷基和O-烷酰基，

b)用乙酰基置换所述Pr保护基，任选地分离和纯化得到的通式(I)所示的化合物。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述Pr基团，不论是相同或不同的，都是可以在酸性环境中被裂解的保护基。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述Pr基团是可用乙酰化剂和路易斯酸裂解的保护基。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述Pr基团是相同的。

5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述Pr基团选自苄基和取代的苄基。

6.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中通式(III)所示的自由基的使用量以待氧化的化合物的摩尔数计，在4％至10％(摩尔)范围内。

7.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述碱金属或碱土金属亚氯酸盐的使用量以待氧化的化合物的摩尔数计，在160％至250％(摩尔)范围内。

8.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述碱金属或碱土金属次氯酸盐的使用量以待氧化的化合物的摩尔数计，在2％至8％(摩尔)范围内。

9.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中以待氧化的化合物的摩尔数计，所述通式(III)所示的自由基的使用量在6％至8％(摩尔)范围内，所述碱金属或碱土金属亚氯酸盐的使用量在200％至220％(摩尔)范围内，所述碱金属或碱土金属次氯酸盐的使用量在5％至6％(摩尔)范围内。

10.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述碱金属或碱土金属亚氯酸盐是亚氯酸钠。

11.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述碱金属或碱土金属次氯酸盐是次氯酸钠。

12.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述通式(III)所示的自由基是2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基-N-氧基。

13.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、直链醚或环状醚、叔醇、苯、甲苯、链烷、卤化溶剂、及其混合物。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二甲醚、甲基叔丁基醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、己烷、戊烷、苯、甲苯、氯仿、四氯化碳、及其混合物。

15.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述氧化反应在缓冲液系统存在下进行。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述缓冲液系统是磷酸盐缓冲液系统(磷酸二氢钠/磷酸氢钠)。

17.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述通式(IV)所示的化合物在步骤(b)之前纯化。

18.如上述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(b)是采用乙酰化剂/路易斯酸系统进行的。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述乙酰化剂是乙酸酐，所述路易斯酸是无水氯化铁。

20.一种双醋瑞因，其中所述双醋瑞因含有的芦荟大黄素及其乙酰基衍生物的含量不超过2ppm。

21.如权利要求20所述的双醋瑞因，其中所述双醋瑞因不含有铬。

22.一种药物组合物，其中所述药物组合物含有如权利要求20或21所述的双醋瑞因。

23.如权利要求20或21所述的双醋瑞因在制备药物组合物中的用途。

24.1，8-二苄基氧基蒽醌-3-羧酸。