[发明专利]具有15α,16α-亚甲基和饱和的17,17-螺内酯环的19-去甲甾类衍生物、其应用以及包含这些衍生物的药物

说明书

技术领域

本发明涉及具有孕激素作用的15α，16α-亚甲基-17-羟基-19-去甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯衍生物、其应用以及包含所述衍生物的药物产品，其例如用于治疗绝经前、围绝经期和绝经后以及经前不适(beschwerden)。

背景技术

从文献中已知具有孕激素、抗盐皮质激素、抗雄激素或抗雌激素作用的基于甾体结构的化合物，其例如来源于19-去甲-雄-4-烯-3-酮或其衍生物(例如Fresenius/3rd Ed.1991″Organic-Chemical Nomenclature″p.60 ff.中给出了甾体结构的编号方式)。

因此，WO 2006072467 A1公开了化合物6β，7β-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17-孕-4-烯-21，17β-羧内酯(屈螺酮)，其具有孕激素作用，且已用于例如口服避孕药和治疗绝经后不适的制剂中。然而，由于屈螺酮的相对较低的孕激素受体亲和性及其相对较高的排卵抑制剂量，避孕药中包含3mg的相对较高的屈螺酮的每日剂量。此外，屈螺酮的特征也在于除了孕激素作用以外，其还具有醛甾酮拮抗(抗盐皮质激素)和抗雄激素作用。这两个性质使得屈螺酮在其药理学特性方面与天然孕激素孕酮非常相似，然而不像屈螺酮，口服孕酮的生物利用度不充分。为了降低给药剂量，WO 2006072467A1进一步提出18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-羧内酯以及包含它的药物制剂，其具有比屈螺酮更高的孕激素效力。

除此之外，例如，US-A 3,705,179公开了显示出抗雄激素活性并适于治疗与雄激素有关的疾病的甾体。

发明内容

本发明的目的在于获得强有力地，优选比屈螺酮更强有力地，结合孕激素受体的化合物。此外，所述化合物还应优选地具有抗盐皮质激素作用，且对于雄激素受体，具有中性至微弱的雄激素作用。本发明的另一个必要目的是获得孕激素作用与抗盐皮质激素作用间的平衡的作用特征，从而使得孕激素作用与抗盐皮质激素作用的比例小于屈螺酮。

具体实施方式

使用如权利要求1所述的本发明的15α，16α-亚甲基-17-羟基-19-去甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯衍生物、如权利要求12所述的本发明的衍生物的应用以及如权利要求14所述的包含至少一种本发明的衍生物的药物产品实现该目的。在从属权利要求中陈述本发明的有利的实施方案。

本发明公开了通式I的新的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-17-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯衍生物，

其中

Z代表氧、两个氢原子、基团＝NOR¹或＝NNHSO₂R¹，

R¹代表氢、C₁-C₁₀-烷基、芳基、C₇-C₂₀-芳烷基，

R⁴代表氢或卤素，

R^6a、R^6b可以相同或不同，代表氢、C₁-C₁₀-烷基、C₂-C₁₀-烯基、C₂-C₁₀-炔基或一起代表亚甲基或1，2-乙二基，

R⁷代表氢、C₁-C₁₀-烷基、C₃-C₆-环烷基、C₂-C₁₀-烯基、C₂-C₁₀-炔基，

R^6a、R⁷一起代表键、氧或亚甲基，

R¹⁸代表氢、C₁-C₃-烷基。

残基R^6a、R^6b和R⁷以及三元环可以各自位于α或β位。

优选式I的化合物，其中

Z代表氧、基团＝NOR¹，

R¹代表氢、C₁-C₆-烷基、芳基、C₇-C₁₂-芳烷基，

R⁴代表氢或卤素，