[发明专利]15,16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物、其应用以及包含所述衍生物的药物产品

说明书

技术领域

本发明涉及具有α，β-不饱和17，17-螺内酯的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-羧酸-甾体γ-内酯衍生物、其应用以及包含具有孕激素作用的所述衍生物的药物产品，其例如用于治疗绝经前、围绝经和绝经后以及经前不适(beschwerden)。

背景技术

从文献中已知基于甾体结构的具有孕激素、抗盐皮质激素、抗雄激素或抗雌激素作用的化合物，来源于例如19-去甲-雄-4-烯-3-酮或其衍生物(例如Fresenius/3rd Ed.1991″Organic-Chemical Nomenclature″p.60 ff.中给出甾体结构的编号方式)。

因此，WO 2006072467 A1公开了化合物6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17-孕-4-烯-21，17β-羧内酯(屈螺酮)，其具有孕激素作用，且已用于例如口服避孕药和用于治疗绝经后不适的制剂中。然而，由于其相对较低的孕激素受体亲和性及其相对较高的排卵抑制剂量，避孕药中包含3mg的较高的每日剂量的屈螺酮。此外，屈螺酮的特征还在于除了孕激素作用以外，其还具有醛甾酮拮抗(抗盐皮质激素)和抗雄激素作用。这两个性质使得屈螺酮在其药理特性方面与天然孕激素孕酮非常相似，然而不像屈螺酮，口服孕酮的生物利用度不充分。为了降低给药剂量，WO 2006072467 A1进一步提出18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-羧内酯以及包含它的药学制剂，其具有比屈螺酮更高的孕激素效价。

除此之外，例如，US-A 3,705,179公开了显示出抗雄激素活性并适于治疗与雄激素有关的疾病的甾体。

此外，US专利第2,918,463号公开了17-羧基烷基化的17-羟基-19-去甲-雄烯-3-酮类，包括17α-(2-羧基乙烯基)-17β-羟基-19-去甲-雄-4-烯-3-酮内酯。据称所述化合物能阻滞乙酸去氧皮质酮对尿中的钠和钾水平的作用，同时在较高的浓度下有盐结合作用。此外，据称这些化合物还能有效对抗高血压。

发明内容

本发明的目的在于获得强有力地结合孕激素受体的化合物。此外，该化合物还应优选地具有抗盐皮质激素作用，以及对于雄激素受体的中性至微弱的雄激素作用。本发明的另一个必要目的是获得孕激素作用与抗盐皮质激素作用间的平衡的作用特征，从而使得孕激素作用与抗盐皮质激素作用的比例小于屈螺酮。

具体实施方式

使用根据权利要求1的本发明的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-羧酸-甾体γ-内酯衍生物、根据权利要求12的本发明的衍生物的应用以及根据权利要求14的包含至少一种本发明的衍生物的药物产品实现该目的。在从属权利要求中陈述了本发明的有利的实施方式。

本发明因此涉及具有化学通式I的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-羧酸-甾体γ-内酯衍生物及其溶剂化物、水合物、立体异构体和盐

其中

Z选自氧、两个氢原子、NOR′和NNHSO₂R′，其中R′为氢、C₁-C₁₀-烷基、芳基或C₇-C₂₀-芳烷基，

R⁴选自氢和卤素，

此外，或者：

R^6a、R^6b在各种情况下各自独立地选自氢、C₁-C₁₀-烷基、C₂-C₁₀-烯基和C₂-C₁₀-炔基，或一起形成亚甲基或1，2-乙二基，以及

R⁷选自氢、C₁-C₁₀-烷基、C₃-C₆-环烷基、C₂-C₁₀-烯基和C₂-C₁₀-炔基，

或者：

R^6a、R⁷一起形成氧原子或亚甲基，或者脱离(entfallen)而形成C⁶和C⁷间的双键，且