[发明专利]N-(叔-丁氧基羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基)-N-((1R，2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-L-脯氨酰胺的晶型

说明书

相关申请交叉引用

本申请要求2007年12月21日申请的序列号6I/015,795的美国临时申请的利益。

本公开通常涉及N-(叔-丁氧基羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基)-N-((1R，2F)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-L-脯氨酰胺(prolinamide)的晶型。本公开通常还涉及包括一种或多种所述晶型的药物组合物、使用所述晶型治疗丙型肝炎病毒(HCV)的方法及获得这样的晶型的方法。

丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界内感染估计一亿七千万人--大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。

目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林(ribavirin)的组合，其在40％的患者中产生持续的功效。最新的临床结果证实，作为单一疗法，PEG基化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使用包括PEG基化的α-干扰素和利巴韦林组合的试验性治疗方案，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，对于开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显的、未得到满足的需要。

化合物 N-(叔-丁氧基羰基)-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-((7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基)-N-((1R，2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-L-脯氨酰胺用于治疗HCV感染。在广泛的结晶研究期间，分离出两种晶态的游离酸形式，本文称为晶型H-1(水合物)和晶型T1F-1/2(无水的)。已经发现这些晶型的每种都可以大规模地重复结晶，而且每种多晶型物都具有商业用途可接受的特征。

化合物(I)

取决于湿度，化合物(I)可以作为T1F-1/2(＜15％相对湿度)、H-1(＞45％相对湿度)或这两种的混合物(～15-45％的相对湿度)存在。图1显示了作为相对湿度函数的晶型H-1和T1F-1/2的互变。在水溶液中，化合物(I)作为H-1存在，当悬浮在水中时，晶型T1F-1/2快速转变成H-1。

在第一个方面，本发明提供下式的晶型H-1

在第二个方面，本发明提供下式的晶型H-1

特征在于具有下述晶胞参数：

晶胞尺寸：a＝10.0802

b＝16.6055

c＝24.9294

α＝90.00度

β＝90.00度

γ＝90.00度

空间群P2₁2₁2₁

分子/晶胞4

其中所述晶型的测量是在约20℃至约25℃的温度进行的。

在第三个方面，本发明提供下式的晶型H-1

特征在于具有如在表3中列出的晶胞内的分数原子坐标。

在第四个方面，本发明提供下式的晶型H-1

具有在约20℃至约25℃的温度下，在粉末X射线衍射图中如下2θ值处的特征峰：6.3±0.1、7.1±0.1、9.4±0.1、10.3±0.1、12.7±0.1、13.8±0.1、17.5±0.1、18.7±0.1、20.6±0.1和22.5±0.1。

在第五个方面，本发明提供下式的晶型H-1：

特征在于具有一个或多个下述的：

a)具有基本上等于下述参数的参数的晶胞：

晶胞尺寸：a＝10.0802

b＝16.6055

c＝24.9294

α＝90.00度

β＝90.00度

γ＝90.00度

空间群P2₁2₁2₁

分子/晶胞4

其中所述晶型的测量是在约20℃至约25℃的温度下进行的；

b)在约20℃至约25℃的温度下，在粉末X射线衍射图中如下2θ值处的特征峰：6.3±0.1、7.1±0.1、9.4±0.1、10.3±0.1、12.7±0.1、13.8±0.1、17.5±0.1、18.7±0.1、20.6±0.1和22.5±0.1；和/或

c)特征在于具有如在表3中列出的晶胞内的分数原子坐标。

在第六个方面，本发明提供下式的基本纯的晶型H-1：