[发明专利]用作炎症调节剂的苯基乙酸衍生物

说明书

发明背景

G-蛋白偶联受体在包括涉及宿主防御机制的那些的各种信号传导过程中起重要作用。已经将对传染性疾病、创伤、肿瘤和器官移植及疾病和病症例如哮喘、变态反应、类风湿性关节炎和肿瘤中的免疫应答与GPCR调节相联系。过强的或误导的免疫应答引起许多炎性疾病和过敏性疾病，这些疾病未得到医治会导致组织或器官损伤、疼痛和/或功能丧失。组织炎症与这类疾病的发病机理密切相关，最具特征的这些疾病有哮喘和变应性疾病。引起气管炎症和反应过度(hyperreactivity)的机理与在其它组织例如皮肤和肠道引起过敏性炎症的机理相似。

前列腺素是脂衍生的炎症介质，它从外周血液中募集巨噬细胞、T细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和嗜中性粒细胞到损伤或发炎的组织中。而且，取决于靶细胞类型，前列腺素可在响应细胞内诱发或抑制细胞内的Ca²⁺的流动、cAMP生成、血小板聚集、白细胞聚集、T细胞增殖、淋巴细胞迁移和Th2细胞趋化性、IL-1a和IL-2分泌和血管和非血管平滑肌收缩。前列腺素已与发热、各种变态反应疾病、血管和非血管平滑肌松驰、疼痛感觉、睡眠、血小板聚集和增殖过程相关。前列腺素通过与特异性GPCRs相互影响发挥其作用。

在免疫激发(challenge)后，前列腺素D₂(PGD₂)是被活化的肥大细胞释放的主要的炎性介质，它往往仅发现于近皮肤表面、粘膜和血管(Lewis等(1982)J.Immunol.129：1627-1631)。在哮喘和变应性反应期间，PGD₂被大量释放。在小鼠哮喘模型中完全确定了PGD₂在过敏性炎症的开始和维持中的作用。例如，已表明，小鼠哮喘模型中，由PGD₂合酶体内生成过量的PGD₂加重气管的炎症(Fujitani等(2002)J.Immunol.168：443-449)。

已经鉴别称为DP的PGD₂-选择性受体(Power等人(1995)J.Biol.Chem.270：19495-19500)。在人体中，DP表达于平滑肌、血小板、小肠和脑中，它在肺上皮中的表达被变应性激发诱发。受体活化诱发cAMP生成和细胞内Ca²⁺的流动，并被认为抑制血小板聚集和细胞迁移并诱发各种平滑肌松驰。DP主要与Gαs蛋白偶联。

有意义的是，在OVA诱发的哮喘模型中，DP^-/-小鼠表现出减少的哮喘症状，例如，减少嗜酸性细胞和淋巴细胞在BAL液体中的细胞浸润，减少BAL液体中的Th2细胞因子水平和减少对乙酰胆碱的气管的过度反应(Matsuoka等(2002)Science 287：2013-2019)。在野生型小鼠中所观察到的人哮喘特有的肺组织和气管上皮细胞粘膜分泌物中的增加的细胞浸润在DP-缺乏小鼠中未观察到。

最近，已鉴定其它PGD₂-选择性受体，所述受体表达于Th2细胞，被称为化学吸引剂的受体同系分子或CRTH2(Hirai等(2001)J.Exp.Med.193(2)：255-261)。所述受体先前被称作GPR44或DL1R。在外周血液T淋巴细胞中，人CRTH2被选择性地表达于Th2细胞，而高度表达于与过敏性炎症相关的细胞类型例如嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和Th2细胞。已表明，CRTH2活化诱发细胞内Ca²⁺流动和Th2细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性的细胞浸润。

蛋白序列分析表明，CRTH2与DP无明显同源性，但与N-甲酰基肽受体(FPR)亚家族的成员有关(Nagata等(1999)J.Immunol.162：1278-1286)。与DP不同，已表明CRTH2主要与Gαi蛋白偶联。

这些观察表明，CRTH2和DP可以独立地行使调节过敏性炎症的作用。

世界范围内的哮喘、变应性疾病和免疫性疾病的发病率的增加强调需要新疗法以有效治疗或预防这些疾病。发现调节CRTH2和/或一种或更多种其它PGD₂受体的小分子，对由CRTH2和/或一种或更多种其它PGD₂受体诱发的生理过程的研究，以及对用于哮喘、变应性疾病和其它免疫性疾病的治疗药物的开发是有用的。本文描述表现出这类所需活性的新化合物。

WO 04/058164公开了一些用作哮喘和过敏性炎症调节剂的芳基磺酰胺取代的羧酸化合物。从在WO 04/058164中公开的这类化合物中，选择AMG 009作为进入临床试验的最优选化合物。下面提供AMG 009的结构。