[发明专利]包含阿格列汀和盐酸二甲双胍的固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及保存稳定性优异的固体制剂、其制备方法以及稳定化合物(I)的方法。所述固体制剂包含用作糖尿病等治疗药物的2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈(通用名：阿格列汀(alogliptin)；下文有时称为化合物(I))或其盐和盐酸二甲双胍。 

背景技术

本发明使用的化合物(I)或其盐已报道为二肽基肽酶(DPP-IV)的抑制剂，该二肽基肽酶(DPP-IV)为降解胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的酶，该胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为增强胰岛素分泌的激素(WO2005/095381)。 

已有报道关于本发明使用的化合物(I)或其盐与盐酸二甲双胍的组合给药(WO2007/033266)。 

然而，未曾报道包含化合物(I)或其盐和盐酸二甲双胍的保存稳定性优异的制剂。 

发明内容

本发明要解决的问题 

化合物(I)或其盐(其为DPP-IV抑制剂)和盐酸二甲双胍均对治疗糖尿病等有效，提供包含这两种药物作为活性成分的制剂(药物组合)具有极高的临床用途。因此，本发明者开始研究包含化合物(I)或其盐和盐酸二甲双胍的固体制剂。在化合物(I)或其盐和盐酸二甲双胍的配伍试验中，未出现问题。然而，出人意料地是当包含化合物(I)或其盐和盐酸二甲双胍的固体制剂在实际制备和进行保存稳定性测试时，检测到了化合物(I)的相关物质(源自化合物(I)的分解产物)。换句话说，证实了在固体制剂中化合物(I)或其盐的保存稳定性降低。因此，为了提供包含化合物(I)或其盐和盐酸二甲双胍作为活性成分的制剂，需要防止制剂中化合物(I)或其盐的保存稳定性降低。 

解决问题的手段 

本发明者进行了深入的研究以尝试解决上述问题，并发现包含化合物(I)或其盐和盐酸二甲双胍(其中它们彼此物理分离(physically separated))的固体制剂，具有优异的保存稳定性，且进一步研究从而完成了本发明。此外，他们发现本发明的固体制剂显示化合物(I)、其盐和盐酸二甲双胍的优异的溶出特性。 

因此，本发明涉及 

[1]固体制剂，其包含下述第一部分和第二部分： 

第一部分，该第一部分包含2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈或其盐，且基本上不含盐酸二甲双胍； 

第二部分，该第二部分包含盐酸二甲双胍且基本上不含2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈及其盐； 

[2]上述[1]的固体制剂，其还包含添加剂； 

[3]上述[2]的固体制剂，其包含约0.5-200mg化合物(I)或其盐，和约0.1-约2g盐酸二甲双胍； 

[4]上述[2]的固体制剂，其包含至少一个最短直径不小于约100μm的第一部分，和至少一个最短直径不小于约100μm的第二部分； 

[5]上述[2]的固体制剂，其中第一部分的平均颗粒尺寸不小于约75μm，且第二部分的平均颗粒尺寸不小于约75μm； 

[6]上述[2]的固体制剂，其中化合物(I)或其盐为化合物(I)的苯甲酸盐； 

[7]上述[2]的固体制剂，其为片剂； 

[8]上述[2]的固体制剂，其中第一部分和第二部分为颗粒或片剂； 

[9]上述[8]的固体制剂，其为包含上述颗粒或上述片剂的胶囊； 

[10]上述[2]的固体制剂，其中第一部分包含的化合物(I)或其盐和第二部分包含的盐酸二甲双胍的重量比为1∶5-1∶400； 

[11]上述[2]的固体制剂，其中所述添加剂为纤维素； 

[12]固体制剂，其通过压模下述第一颗粒和第二颗粒的混合物而得到： 

第一颗粒，该第一颗粒包含2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈或其盐且基本上不含盐酸二甲双胍； 

第二颗粒，该第二颗粒包含盐酸二甲双胍且基本上不含2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈及其盐； 

[13]上述[12]的固体制剂，其中