[发明专利]5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺及其衍生物的制备方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请根据35U.S.C.§119，请求2007年7月31日提交的美 国临时申请号US60/953,019的利益，将该文献的全部内容引入本文作 参考。

技术领域

本发明涉及合成高收率和纯度的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -3-胺的方法。本发明还涉及合成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺 衍生物的方法。该方法用于制备生物活性化合物，特别是某些GSK-3 抑制剂或其衍生物。

背景技术

已知5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺衍生物是GSK-3抑制剂 (WO2004/013140)。

大规模生产作为用于合成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺的 关键的中间体的2-氯-5-氟烟酰胺在先尝试因需要大量催化剂和氢气 而无法再现。此外，大规模合成该中间体产生原料和产物的混合物， 需要分离它们。

因此，对便利合成5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺以获得高收 率和纯度的5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺衍生物的方法存在需 求。

发明内容

本发明提供了制备式5的化合物的方法：

包括：

1)在适当脱氯条件下选择性地使式1的化合物脱氯

以形成式2的化合物：

2)使用适当的酰胺形成条件处理式2的化合物以形成式3的化合 物：

3)在适当还原条件下还原式3的化合物以形成式4的化合物：

4)在适当环化条件下用H₂NNH₂·H₂O环化式4的化合物而形成式5 的化合物。

本发明还提供了制备式I的化合物的方法：

其中R^x，R^y，Z²和环D如本文所定义。本发明的方法包括在适当 反应条件下合成式5的化合物并使其与式6的化合物合并的步骤：

其中R^x，R^y，Z²和环D如本文所定义且LG是适合的离去基；从而 形成式I的化合物。

本发明的方法具有能够制备高收率和纯度的式I的化合物的优 势，即易于按比例扩大以进行大规模制备。

这些式I的化合物特别用作GSK-3抑制剂。这些化合物及其药学 可接受的组合物还用于治疗或预防各种疾病、障碍或病症，包括，但 不限于自身免疫、炎症、增殖或过度增殖疾病、神经变性疾病或免疫 介导的疾病。

具体实施方式

本发明的1个方面提供了制备式5的化合物的方法：

包括下列步骤：

1)在适当的脱氯条件下选择性地使式1的化合物脱氯

而形成式2的化合物：

另1个实施方案还包括用适当酰胺形成条件处理式2的化合物而 形成式3的化合物的步骤：

另1个实施方案还包括在适当还原条件下还原式3的化合物而形 成式4的化合物的步骤：

另1个实施方案还包括在适当环化条件下用H₂NNH₂·H₂O环化式4 的化合物而形成式5的化合物的步骤。

脱氯条件