[发明专利]拮抗TSH受体的四氢喹啉化合物

说明书

技术领域

本发明涉及具有TSH受体拮抗剂活性的化合物，特别是四氢喹啉 衍生物及其在治疗和预防TSH受体应答疾病中的应用和药物组合物和 包含它的试剂盒。

背景技术

促甲状腺素或甲状腺刺激激素(TSH)在调节代谢和发育中起重要 作用。TSH在促甲状腺素释放激素的影响下从垂体前叶释放。它靶向 甲状腺以刺激甲状腺激素类三碘甲状腺氨酸和甲状腺素的释放和甲状 腺生长。TSH的作用由特异性G蛋白偶合受体介导，该受体优先与导 致腺苷酸环化酶活化的Gs蛋白偶合。这种信号转导途径主要负责产生 甲状腺激素类和甲状腺细胞增殖(Krohn等(2005)Endocrine Rev. 26，504-524)。

甲状腺上的TSH受体还直接涉及格雷夫斯病的发病机制和病理生 理学。格雷夫斯病的特征在于甲状腺超刺激作为刺激循环TSH受体的 持续活化该受体的免疫球蛋白类(TSI)的结果(Gerding等(2000) Clin.Endocrinol.52，267-271)。TSI还直接参与格雷夫斯眼病和 与格雷夫斯病相关的胫骨前皮肤病的发病机制和病理生理学，因为 TSH受体分别存在于这些患者眼眶组织和受侵害的皮肤区域中 (Gerding等(2000)Clin.Endocrinol.52，267-271；Daumerie等 (2002)Eur.J.Endocrinol.146，35-38)。此外，TSH受体在毒性 和非毒性结节性甲状腺肿中起关键作用。在(毒性)结节性甲状腺肿 中，甲状腺含有自主功能性甲状腺结节，它们分泌过量的甲状腺激素 作为TSH受体突变的结果，这些TSH受体的突变赋予它们具有显著增 加的cAMP水平的组成型活性(Krohn等(2005)Endocrine Rev.26， 504-524)。

阻断TSH受体或抑制由TSH-或TSI-介导的受体刺激后诱导的、或 作为TSH受体的组成型活性突变结果的信号传导会抑制甲状腺激素分 泌和甲状腺细胞增殖。低分子量TSH受体拮抗剂由此可以用于治疗或 预防甲状腺功能亢进，格雷夫斯病，结节性甲状腺肿，格雷夫斯眼病 和格雷夫斯-相关胫骨前皮肤病。此外，低分子量TSH受体拮抗剂可以 用于预防甲状腺癌的残留物或转移灶的生长刺激，认为它是由TSH受 体的(过度)刺激促进的。在更一般的意义上，TSH受体拮抗剂可以用 于预防或治疗所有那些其中TSH受体(过度)活化起作用的疾病。

四氢喹啉衍生物化合物描述在WO2003/004028，WO2004/056779 和WO2004/056780中。这些化合物可以用于调节生育。

文献中报告的FSH受体调节剂对FSH受体具有高度特异性。 Yanofsky等(2006，J.Biol.Chem.281，13226-13233)和Pelletier 等(2005，Bioorg.& Med.Chem.13，5986-5995)证实低纳摩尔有效 的具有噻唑烷酮骨架的LMW FSH受体激动剂既不是TSH受体拮抗剂， 也不是TSH受体激动剂。另外，(双)磺酸，(双)苯甲酰胺类化合物已 经被鉴定为FSH受体拮抗剂，但它们显示没有或几乎没有抑制TSH受 体活性的能力(Wrobel等，2002，Biorg.Med.Chem.10，639-656)。 另一系列的低微摩尔FSH受体拮抗剂(重氮基萘磺酸衍生物)未表现出 对TSH受体的亲和力(Arey等，2002，Endocrinology 143，3822-3829)。

此外，对FSH受体和TSH受体的诱变研究已经证实TSH受体活化 不同于FSH受体活化，表明FSH受体拮抗剂也不一定抑制TSH受体 (Schulz等，1999，Mol Endocrinol 13，181-190)。这种活性差别归 因于如下知识：与FSH受体具有极大差异的TSH受体也通过Gq蛋白， 即甲状腺激素合成所需的途径有效偶合磷脂酶C(Kero等，2007， J.Clin.Invest.117，2399-2407)，并且还被格雷夫斯病中的TSI活 化。

本发明描述了抑制TSH受体活化的四氢喹啉化合物。本发明的化 合物可以用作TSH受体的(部分)拮抗剂。

发明内容

目前已经发现下列类型的式I的四氢喹啉化合物或其药学可接受 的盐具有TSH受体拮抗活性：

其中

R¹是H或甲基；