[发明专利]直接可压缩的右旋糖

说明书

本发明涉及直接可压缩的右旋糖组合物，通过压缩和后续造粒制 备该直接可压缩的右旋糖组合物的方法，以及使用直接可压缩的右旋 糖组合物制备片剂形式的药物配制剂或食品配制剂的方法。本发明进 一步涉及药物或食品配制剂，它包括直接可压缩的右旋糖组合物，和 直接可压缩的右旋糖组合物用于药物配制剂和食品配制剂的制备中的 用途。

压制片剂(compressed tablet)代表了最流行药物剂型，全部处方的 约一半配药给了压制片剂。目前有工业制备压制片的三种基本方法。这 些是直接压缩，干法成粒随后压缩，以及湿造粒随后干燥和压缩。

该直接压缩方法包括利用压片机(tablet press)直接压实(compact) 活性成分与一种或几种惰性材料(称作赋形剂)的共混物。这一方法提供 了只有少数生产步骤的优点但也具有许多技术限制。例如，如果足够均 匀的混合物能够通过简单混合来获得，混合物的流动性质是令人满意的 和混合物的各成分允许直接压缩，则直接压缩是唯一可使用的。

当由于所使用的活性物质或其它成分的性质而不能使用直接压缩 时，常常是这样的情况，则使用称作造粒的方法。造粒是其中初级粉末 颗粒被制成称作粒料的较大实体的方法。该造粒允许防止粉末混合物的 成分的离析，改进粉末混合物的流动性质，和改进粉末混合物的压实特 性。

造粒方法能够被分成两种基本类型，即湿法，它在该方法中使用液 体，和干法，其中不使用液体。湿造粒法是最常常使用的并且包括许多 步骤，其中包括：通过使用低剪切或高剪切混合器或流化床加以搅拌而 在造粒流体的存在下进行活性成分和赋形剂的干燥初级粉末颗粒(dry primary powder particle)的聚结，湿法筛分除去较大的团块，干燥该造粒产 物，以及研磨或筛分该干燥的造粒产物以获得具有所需粒度分布的造粒 产物。所获得的造粒产物随后被形成片剂、装入胶囊中或填充在小袋中。

在干法造粒方法中，初级粉末颗粒在高压下聚结。在制药业，两种 方法通常用于干法造粒。大的片剂(已知为“块(slug)”)是在重型压片机 中生产的(已知为“压块(slugging)”的方法)或粉末在两个辊中压实以生产 所谓“薄片”(已知为“辊压实”的方法)。在两种情况下中间产品通过使用 合适的研磨技术破碎以生产粒状材料，它通常被筛分以分离所需的粒度 级分。干法造粒方法特别可用于在湿造粒之后无法充分压缩的活性成分 或易潮的或受热即分解的那些活性成分。

对于干法造粒，两种不同的装置是必需的：第一种，将干燥粉末压 实成压紧物的装置(“压实机”)，和第二种，将这些压实物破碎成粒料的 装置(“造粒机”)。在商购的辊压实机中，辊压实和造粒即压实物破碎成 粒料的过程常常结合在单个压实机/造粒机(通常已知为“辊压实机”)中。

由以上方法生产的压制片剂常常由食品成分(对于食品相关的压制 片的情况)或一种或多种活性成分(对于药物压制片剂的情况)和几种惰 性材料(称为赋形剂)组成。目前用于制备片剂的许多压片用赋形剂一般 根据它们的功能来分类，如(i)稀释剂(也被称作增量剂(bulking agent)和 填料)，例如乳糖和山梨糖醇，它们提供一定量的能够精确地形成为压片 的材料，(ii)粘结剂，例如甲基纤维素，它将各成分一起保持在压片中， (iii)润滑剂，例如硬脂酸镁或聚乙二醇，它改进该压片从压片机的模头 和冲模上的松脱性，和(iv)崩解剂，例如淀粉或纤维素，它在片剂放入 到流体环境中时帮助促进片剂的破裂，和(v)其它物质，如乳化剂和表面 活性剂。

如上所述，当使用直接压缩方法时，赋形剂的选择是高度关键性的。 尤其，该活性成分和该赋形剂需要是直接可压缩的，即需要具有良好的 流动性质和为生产高强度片剂所需要的压缩特性。适合于直接压缩的赋 形剂是现有技术中众所周知的并且包括，例如各种糖，如乳糖和蔗糖， 和糖醇，如山梨糖醇和甘露糖醇。

粉末形式的右旋糖(D-葡萄糖)是糖的一种，它已经在由直接压缩方 法形成的片剂中用作稀释剂。通常描述了右旋糖的三种晶型。这些是(i) α右旋糖一水合物，它在传统上通过缓慢结晶，和通过冷却从淀粉水解 得到的具有高葡萄糖含量的过饱和糖浆剂来生产的，(ii)无水α右旋糖， 它一般通过将α右旋糖一水合物溶解在60℃-65℃的水中，例如在高压 釜中在高真空下和在小心控制的条件下，所生产的，和(iii)无水β右旋 糖，它典型地通过在高温下的结晶过程来生产。