[发明专利]5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的新型晶体和制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的方法。

背景技术

将活性药物成分递送给患者远不仅仅只是需要确定分子及其用途。必须对活性药物成分进行配制以用于递送给患者，并且由管理机构(例如美国食品和药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMEA))(除了对活性药物成分的活性评估以外还)对该制剂进行评估。FDA针对递送性质、稳定性、一致性和制备控制等对制剂进行评估。决定具体制剂的性质的重要因素是活性药物成分的形式。已知活性药物成分作为无定形形式、晶体形式、多晶型物、水合物和溶剂化物存在。每种活性药物成分的形式是不同的。一种特定的活性药物成分可已知作为多晶型物或溶剂化物存在，而另一种活性药物成分可已知仅以无定形形式存在。这种形式的多样化很重要，因为每种不同的多晶型物、溶剂化物、水合物或无定形形式可具有诸如稳定性、溶解性和吸湿性之类的不同性质。

某些形式的活性药物成分可配制成FDA能批准的制剂，而其他形式则缺少所需性质来满足FDA的高管理标准。即使某种活性药物成分可以多于一种适用于制剂的形式存在，但不同的活性药物成分形式可影响制备工艺、架藏稳定性、给药途径、生物利用率及其他重要的产品特性。例如，改善或调节稳定性或吸湿性的能力可因减少对湿度控制室的需要或减少将活性药物成分包装在耐湿包装内的需要而降低费用。此外，这些相同的改变可增加产品架藏稳定性，从而改善产品配送可能性以及影响费用。又如，一种形式的活性药物成分可具有比另一种形式更大的生物利用率。选择较高生物利用率的形式使得能降低待施用给患者的药物剂量。

此外，制备活性药物成分的工艺的改变可导致工序减少、纯度更高且费用更低。这种优势对制药工业来说很重要。

5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸是阿片受体调节剂(μ受体激动剂和δ受体拮抗剂)，可用于治疗过敏性肠综合征、疼痛或其他阿片受体障碍。5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸和制备这种分子的方法在美国专利申请2005/02033143中有所公开。US专利申请2005/02033143的实例9制备了5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐。申请人已发现了制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子和这种两性离子的两种新型晶体的工艺。从申请人看来，这些新型晶体具有改善的性质并且可纯化为较高纯度。申请人的新工艺导致流程制造条件比美国专利申请2005/02033143所公开的工序有改善且费用更低。

发明内容

本发明涉及5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的α型和β型晶体。本发明还提供了用于制备5-({[2-氨基-3-(4-氨甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1h-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸的两性离子的方法。本发明还提供了包含这些新型晶体的的药物组合物。本发明的组合物和方法可用于治疗或预防多种疾病，包括过敏性肠综合征等。

附图说明

图1示出了代表性的α型晶体的粉末X射线衍射法(PXRD)测量。

图2示出了代表性的α型晶体的热重分析法(TGA)的测量。

图3示出了代表性的α型晶体的差示扫描量热法(DSC)测量。

图4示出了代表性的β型晶体的热重分析法(TGA)测量。

图5示出了代表性的β型晶体的差示扫描量热法(DSC)测量。