[发明专利]基于嘌呤的CDK抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂的组合及其在治疗增生性疾病中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及适于治疗癌症和其它增生性疾病的药物组合(combination)。

发明背景

蛋白激酶是重要细胞过程的关键调节剂，且因为它们含有不同的活性位 点，从而与化合物结合，激酶是抗癌药物开发感兴趣的领域[1]。然而，直到 伊马替尼才成功实现了临床开发，该药靶向BCR-ABL，是第一个靶向蛋白 激酶的抑制剂，称为批准的癌症化疗剂[2]。当前蛋白激酶是癌症药物开发中 非常活跃的领域，许多蛋白激酶家族是药物开发过程的焦点。这些开发过程 通常靶向在肿瘤发展中反常的信号传导通路。

ErbB家族的成员，像许多其它生长因子受体一样，受到配体刺激后形 成二聚体，且它们的细胞质酪氨酸激酶区域经历自磷酸化作用。一旦活化， ErbB激酶通过细胞蛋白激酶传导它们的信号，包括ERK和PKB，最终导致 细胞周期蛋白D1水平的向上调节，导致周期蛋白依赖激酶(CDK)的活化并 引发细胞增殖[3]。已经证明ErbB受体酪氨酸激酶信号的过度刺激出现在许 多不同的人癌症中，包括HER2(ErbB2)在乳腺癌患者中过表达高达30％[4]， 而EGFR(ErbB1)在卵巢癌中过表达(35-60％)，在头颈肿瘤中过表达 (70-100％)，且在非小细胞肺癌中过表达(NSCLC；50-90％)[5，6]。已经探寻 了2种主要的方法用于开发靶向ErbB家族的药物。人单克隆抗体，如曲妥 单抗和西妥昔单抗分别与HER2和EGF受体结合，由此阻断受体二聚化/活 化，并促进这些蛋白质从细胞表面移除[3]。相反，埃罗替尼和吉非替尼是小 分子，其直接与EGFR的ATP-结合活性位点结合，阻断酪氨酸激酶活性[7]。 对于这些试剂，随后促有丝分裂信号的缺失导致细胞增殖的停止。

CDK是第二类激酶家族，其也具有相当的药物开发前景；3个最重要的 化合物，seliciclib(CYC202，R-roscovitine)、alvocidib(flavopiridol)和SNS-032 (以前称BMS-387032)，所有的现在都在II期临床开发阶段[8，9]。通过它们 在涉及调节细胞周期检验点中的磷酸化蛋白的重要作用，CDK控制细胞分 裂周期有条理地进行[8]。在癌细胞中，CDK被它们的同族配偶体(细胞周期 蛋白)的过表达，或内源性抑制剂(如p16)的缺失而活化，导致细胞不适宜的 增殖，正常情况下其会被停止或在特定细胞周期检验点经历细胞凋亡而恢复 或诱导[10]。除了控制细胞周期外，一些CDK，如CDK7和CDK9，通过磷 酸化RNA聚合酶II的羧基-末端而调节转录。Seliciclib、alvocidib和SNS-032 均抑制CDK7和/或9，由此导致转录的抑制，并下调蛋白质如Mcl-1和细胞 周期蛋白D1[11，12]，它们的半衰期很短，大约分别为3小时和30分钟[13， 14]。

本发明提供了新的组合，其在治疗一系列的增生性疾病，更特别地在癌 症中具有治疗用途。

发明概述

第一方面涉及组合，其包含(i)ErbB抑制剂；和(ii)CDK抑制剂，或其 可药用盐，所述CDK抑制剂选自：(a)roscovitine；(b)3-{9-异丙基-6-[(吡啶 -3-基甲基)-氨基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-2-甲基-戊-2-醇；(c)3-{9-异丙基-6-[(吡 啶-3-基甲基)-氨基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-戊-2-醇；和(d)(2R，3S)-3-(6-((4，6-二 甲基吡啶-3-基甲基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊-2-醇。

第二方面涉及药物组合物，其包含本发明的组合和可药用载体、稀释剂 或赋形剂。

第三方面涉及药物产品，其包含(i)ErbB抑制剂；和(ii)CDK抑制剂， 或其可药用盐，所述CDK抑制剂选自：(a)roscovitine；(b)3-{9-异丙基-6-[(吡 啶-3-基甲基)-氨基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-2-甲基-戊-2-醇；(c)3-{9-异丙基 -6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-戊-2-醇；和(d) (2R，3S)-3-(6-((4，6-二甲基吡啶-3-基甲基氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基氨基)戊 -2-醇，作为组合制剂用于在治疗中同时(simultaneous)、依次(sequential)或分 开(separate)使用。