[发明专利]使用含有替莫唑胺的静脉注射用配制剂的治疗方法

说明书

技术领域

本发明涉及使用含有替莫唑胺(temozolomide)的静脉注射用配制剂经 特定输注时间治疗增生性病症的方法及药品。这些方法及药品尤其适用于 不能吞咽口服配制剂的患者。这些方法及药品还对已接受其它治疗性处理 的患者提供额外便利。

背景技术

脑肿瘤占所有恶性疾病的约2％。Stupp等人，J.Clin.Onc.， 20(5)：1375-1382(2002)。在美国，每年确诊超过17,000个病例，且有约 13,000个相关死亡病例。治疗恶性神经胶质瘤的标准方案涉及在可行时通 过外科切除术减瘤(cytoreduction)，接着在使用或不使用辅助化疗的情况 下，进行放射疗法(RT)。前文所述Stupp等人的文献。

替莫唑胺或TMZ(由Schering Corp.以的商标在美国销售， 且以的商标在欧洲销售)为一种核准用于治疗脑肿瘤的化疗剂。 替莫唑胺的化学名称为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]-不对称-四嗪-8- 甲酰胺(参见美国专利No.5,260,291)。在生物条件下，替莫唑胺经由pH 依赖性水解降解成其活性代谢物MTIC(3-甲基-(三氮烯-1-基)咪唑-4-甲酰 胺)。替莫唑胺或MTIC的细胞毒性被认为主要归因于DNA的烷基化作用。 烷基化(甲基化)作用主要发生在鸟嘌呤的O⁶及N⁷位置处。

胶囊目前在美国指示用于治疗新近确诊患有多形性成胶质 细胞瘤以及难治的未分化星状细胞瘤的成年患者，即经使用亚硝基脲及丙 卡巴肼(procarbazine)的疗法治疗而疾病恶化首次复发的患者。胶囊目前在欧洲被核准用于治疗患有恶性神经胶质瘤，例如经标准疗法后 复发或恶化的多形性成胶质细胞瘤或未分化星状细胞瘤。

由于疾病恶化或年龄，接受TMZ治疗的患者亚群在吞咽口服配制剂上 有困难。吞咽困难可引起不良的患者顺应性，并且在某些情况下，患者完 全不能服用口服配制剂，因而造成药物仅达到低于最佳的治疗效果。因此， 亟需开发TMZ的静脉注射用(IV)配制剂及施用此类配制剂的方法。该配制 剂将为吞咽困难患者提供替代性给药途径。此外，该配制剂将对已接受其 它治疗剂的患者提供明显的便利性。

为取得TMZ的IV配制剂的管理性许可，必需进行大型临床功效研究， 或进行口服(PO)及IV配制剂之间的生物等值研究。为达到生物等值，TMZ 与MTIC两者在IV施用后的药代动力学(PK)分布必须与经PO施用后的药 代动力学分布相等。特别地，经IV施用所获的TMZ及MTIC的药代动力学 参数最大血浆浓度(Cmax)及血浆浓度-时间曲线下的总面积(AUC)必须与 经PO施用所获的那些相匹配，并具有90％置信区间(即在80-125％比率)。 尽管已知TMZ及MTIC用于经口施用的PK分布(参见例如Baker，Clinical Cancer Research，5：309-317(1999))，但尚未知用于IV施用的PK分布。

与建立口服及IV配制剂的生物等值有关的因素为TMZ的生物可利用 率。一般而言，经口施用药物的生物可利用率可不同于同一药物静脉内施 用生物可利用率。这是由于首次通过效应和/或不完全吸收。例如，当经 口施用药物时，其首先被吸收至胃肠道内。所吸收的药物穿过胃肠道膜进 入心血管静脉中，这些静脉又载运其到达肝脏且随后到达心脏。心脏随后 分配药物进入全身血液循环中。当药物通过肝脏时，其可被代谢且所吸收 药物的较小部分将进入全身循环中，由此降低药物的生物可利用率。另一 方面，IV施用使药物直接注入全身循环中且因此避免首次通过效应。

尽管TMZ的经口生物可利用率及PK分布是建立生物等值中的重要因 素，但其并不预示IV PK分布。因此，明显需要测定TMZ及MTIC的静脉 内PK分布。该测定将适用于建立生物等值和适用于支持TMZ的IV配制剂 的管理性许可。

发明内容

目前已发现TMZ在人类中展示出高的口服生物可利用率(96％；范围： 89-100％；n＝13个患者)。还已发现静脉内经约0.6小时至约2.9小时输注含 有TMZ的配制剂预料不到地与TMZ及MTIC的经口PK分布相配。

因此，本发明提供使用含有替莫唑胺的静脉注射用配制剂经特定输注 时间治疗增生性病症的方法。这些方法可用以治疗具有吞咽困难和/或接 受使用一种或多种其它治疗剂的治疗的患者。