[发明专利]酶PDE7和/或PDE4的双重抑制化合物、药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学领域，更具体地，涉及酶PDE7和PDE4 的双重抑制剂及其在制备用于治疗炎症或自身免疫进程的药物组 合物中的潜在用途；并且因此，其涉及制药行业。

背景技术

磷酸二酯酶(PDE)的酶活性包括通过3′-磷酸二酯键的水解断裂 来降解环状核苷酸(cAMP和cGMP)，产生对应的5′-单磷酸酯无活 性形式(Conti，M.；Jin，S.L.，The molecular biology of cyclic nucleotide phosphodiesterases.Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol. 1999，63，1-38)。cAMP和cGMP分别通过腺苷酸环化酶和鸟苷酸环 化酶的作用产生，在胞内信号的转导中起到第二信使作用。增加 cAMP或cGMP胞内水平的一种方式是通过抑制PDE，因为它们是 其降解的唯一途径(Vig，M.；George，A.；Sen，R.；Durdik，J.；Rath， S.；Bal，V.，Commitment of activated T cells to secondary responsiveness is enhanced by signals mediated by cAMP-dependent protein kinase A-I.Mol.Pharmacol.2002，62，1471-1481；Ritcher，W.， 3′，5′-Cyclic nucleotide phosphodiesterase class III：Members，structure， and catalytic mechanism.Proteins 2002，46，278-286)。开发特异性 PDE抑制剂的注意力基于能够提高胞内cAMP水平的药剂所表现出 的抗炎和免疫抑制剂性能(Essayan，D.M.，Cyclic nucleotide phosphodiesterase(PDE)inhibitors and immunomodulation.Biochem. Pharmacol.1999，57，965-973；Allison，A.C.，Immunosuppressive drugs：The first 50 years and a glance forward.Immunopharmacology 2000，47，63-83)。因此，cAMP-特异性PDE的选择性抑制剂可作为 治疗各种疾病(Lugnier，C.Cyclic nucleotide phosphodiesterase(PDE) superfamily：A new target for the development of specific therapeutic agents.Pharmacol Ther.2006，109，366-398)、免疫系统的根本性改 变，如多发性硬化症(Dyke，H.J.；Montana，J.G.，Update on the therapeutic potential of PDE4 inhibitors.Expert Opin.Invest.Drugs 2002，11，1-13)、发炎性改变(Spina，D.，Phosphodiesterase-4 inhibitors in the treatment of inflammatory lung disease.Drugs 2003，63， 2575-2594)以及中枢神经系统障碍，如抑郁、脑缺血性损伤和阿尔 海默症(Menniti，F.S.；Faraci，W.S.；Schmidt，C.J.phosphodiesterases in the CNS：targets for drug development.Nat Rev Drug Discov.2006， 5，660-670)的疗法而引起注意。