[发明专利]制备活性[18]F氟化物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及萃取、浓缩和再形成水中所含[18F]氟化物的方法。 

背景技术

正电子发射断层造影术(PET)是获得人体内生理过程的定量分子与生化信息的成像方法。目前使用的最常见的PET放射性示踪剂是[18F]-氟代脱氧葡萄糖([18F]-FDG)，一种放射性同位素标记的葡萄糖分子。使用[18F]-FDG的PET成像能够观察到葡萄糖代谢作用，并具有宽范围的临床指征。在正电子发射体中，[18F]目前在临床环境中应用最广。 

用质子辐射水(含有H₂¹⁸O)O）导致反应¹⁸O(p，n)¹⁸F，由此生产[18F]氟化物。仅一小部分的[180]被转化。对于生产效率和放射化学纯度来说，合意的是使用尽可能高度富集过的水。通过质子轰击水生产[18F]氟化物的物理过程(热量、质子能量范围)通常需要至少1毫升的水。出自大多数回旋加速靶的该体积实际上为几毫升。 

随后从水中分离并处理该[18F]同位素，用于生产放射性药剂。传统的氟化物回收基于离子交换树脂。回收分两步进行(萃取和洗脱)：首先，从富含[180]的水中分离阴离子(不仅是氟离子)，并捕集在树脂上，随后将包括[18F]氟离子的阴离子洗脱到含有水、有机溶剂、碱(也称为活化剂或相转移剂或相转移催化剂，例如络合物碳酸钾-Kryptofix222(K₂CO₃-K222)或四丁基铵盐)的混合物中。该[18F]氟化物放射化学回收率是非常高效的，通常超过99％。最平常的标记法(称为亲核取代)要求无水或非常低水含量的溶液，并且无论使用哪种方法，在[18F]氟化物的回收后总是伴随蒸发步骤。该步骤通常包括乙腈或低沸点有机溶剂的多重共沸蒸发，这需要几分钟。 

发明目的 

本发明的目的在于通过作用改性非离子型固体载体简化和加速适用于标记反应即取代反应的[18F]氟化物溶液的制备，这种方法能够避免在标记前的共沸蒸发。 

附图说明

图1图示了[18F]氟化物回收法(其为本发明的目的)的萃取/洗脱过程。A)在萃取过程前的改性固体载体(SS)，B)以TA-[18F]物质形式捕集在SS上的[18F]氟化物，C)洗脱后的裸SS，通过洗脱溶液释放TA，尤其是TA-[18F]物质。 

图2和图3分别图示了用作捕集剂或用作洗脱溶液中加入的碱的铵盐和鏻盐。R1、R2、R3和R4——其可以是相同或不同的取代基——是例如氢原子，可以包含1至30个碳原子且尤其为1至16个碳原子的烷基链，如苄基的芳基链，例如环己烷、环辛烷的环基(cycles)，或例如萘的多环基，聚合物或具有对该固体载体具有特定粘合性能的化学官能的任意结构部分。 

如果R1、R2、R3和R4是烷基链，部分这些链也可以在所述烷基链的一个或几个碳原子上支化。此外，该烷基链可以在所述烷基链的一个或几个碳原子上被卤原子取代(例如全氟化烷基链)。 

发明内容

本发明的方法能够在没有任何共沸蒸发步骤的情况下制备用于在脂族和芳族前驱体上的取代反应的活性氟化物溶液。此外，甚至在室温下也可令所得氟离子为高度活性。这带来两个优点：减少了制备的持续时间，这导致总产率的提高，并简化了用于合成放射性示踪剂所需的自动化设备。特别地，取消任何共沸蒸发步骤有助于采用这些蒸发难以在其中进行的合成微流体装置，如“lab-one-chip”。 

按照本发明，使[18F]水溶液在非离子型固体载体(SS)上通过，由此实现该萃取过程。如图1A)所示，该固体载体具有被捕集剂(TA)负载的特性，该捕集剂吸附在该固体载体上，并因其正电荷而能够捕集[18F]放射性活度(activity)。以不会不利地影响随后的标记反应产率的方式选择该捕集剂。其优选是一种适于该标记反应的碱。随后用气体或中性溶剂冲洗该固体载体以去除或推出大多数残余的水(图1B)。实际上，剩余水量足够低以致于对随后的标记步骤无害。该放射性活度最后在有机溶剂中或在有机溶剂的混合物中洗脱，并且甚至在低温下也可以立即用于标记芳族或脂族放射性示踪剂前驱体(图1C)。