[发明专利]伊班膦酸盐的制备方法

说明书

本发明涉及一种用于制备具有下式的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基 丙烷-1，1-二膦酸，单钠盐，一水合物(伊班膦酸盐)的方法

伊班膦酸盐是最有效的抗再吸收药物之一，所述抗再吸收药物直接抑制破 骨细胞活性，并提出用于控制高血钙的有效药理学备选方案。伊班膦酸盐 结合到钙化骨中的羟基磷灰石上，使其耐磷酸酶的水解性溶解，从而同时 抑制正常和异常的骨再吸收。该药物增加骨质量且降低骨折的风险，因此 特别良好地适宜于骨和钙代谢疾病，例如，骨质疏松症或佩吉特病(EP-A 0252504)。

本领域中已知许多用于制备伊班膦酸盐的方法。

WO 2006/045578公开一种用于制备伊班膦酸盐的多步骤方法，其要 求在二磷酸化可以实施之前，在N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯水解后形成 氢卤化物(hydrohalogenide)。已经发现所述氢卤化物的形成降低所述方法 的总效率和收率。

因此，本发明的目的即是进一步地改进本领域已知方法的效率和收 率。

该目的可以采用以下所描述的本发明的方法来实现。

在一个实施方案中，本发明的方法包括水解N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸 甲酯从而生成式IV的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸

以及随后，借助于磷酰氯和亚磷酸将式IV化合物二磷酸化并形成单 钠盐，一水合物。

在进一步的实施方案中，本发明的方法包括：

(a)N-戊胺与苯甲醛缩合从而生成式II的N-苯亚甲基-N-戊胺

(b)用甲基化试剂将N-苯亚甲基-N-戊胺转化为N-甲基-N-戊胺

(c)用丙烯酸甲酯将N-甲基-N-戊胺转化为式III的N-甲基-N-戊基 -β-丙氨酸甲酯

(d)水解N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯从而生成式IV的N-甲基-N- 戊基-β-丙氨酸

(e)借助于磷酰氯和亚磷酸将式IV的化合物二磷酸化并在加入氢 氧化钠后形成单钠盐，一水合物。

本发明方法的第一个步骤a)包括将N-戊胺与苯甲醛缩合从而生成式 II的N-苯亚甲基-N-戊胺。

该缩合可以在合适的溶剂例如脂族醇中，在40℃到90℃的反应温度 下，优选在甲醇中在70℃到75℃下进行。

本发明方法的第二个步骤b)包括用甲基化试剂将N-苯亚甲基-N-戊胺 转化为N-甲基-N-戊胺。

甲基化试剂例如甲基卤化物或硫酸二甲脂，但优选使用硫酸二甲脂。 该反应通常在80℃到110℃，优选在90℃到100℃的温度下发生。所生成 的苯甲醛可以任选地通过蒸汽蒸馏去除，以及所得到的N-甲基-N-戊胺可 以通过本领域技术人员已知的任何方法从水相分离，例如通过加入碱以及 使用适当的有机溶剂例如脂族醚，但优选使用二异丙醚从所述碱性溶液中 萃取。所述产物可以更进一步加以纯化，例如通过蒸馏。

在本发明方法的第三个步骤(c)中用丙烯酸甲酯将N-甲基-N-戊胺转化 为式III的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯。

该转化可以在适当的溶剂例如脂族醇、脂族醚或醚/醇混合物中，但优 选在甲醇中，在10℃到65℃，优选在15℃到25℃的反应温度下进行。N- 甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯的分离可以通过本领域技术人员已知的技术进 行，例如蒸馏。

本发明方法的步骤(d)要求水解N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯从而生 成式IV的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸。

该水解通常通过以下方法进行：在稀无机酸中，但优选在水中，在90℃ 到100℃的温度下使N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯反应，至少直到没有离 析的酯可以被检测到。所述游离碱可以通过以下方法分离：蒸馏去除水分， 加入合适的溶剂，优选碳酸二乙酯，以及共沸蒸馏从而去除残余水，或者 通过用合适的溶剂例如用碳酸二乙酯萃取所述反应混合物且随后共沸蒸 馏从而去除残余水。

由此得到的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸的溶液可以直接用于随后的二磷 酸化步骤。

本发明的步骤(e)包括借助于磷酰氯和亚磷酸将式IV的化合物二磷酸 化以及形成单钠盐，一水合物。

N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸的二磷酸化可以在没有非芳香族溶剂存在或 在有合适的溶剂存在下进行。优选使用溶剂。