[发明专利]TGF-β激动剂和减轻副作用的其他药剂

说明书

本发明涉及TGF-β激动剂，特别是三苯基乙烯类成员的药物在防 止、预防、治疗或缓解心血管疾病、自身免疫性疾病或神经变性疾病 的症状中的应用。具体地，描述和要求保护由三苯基乙烯药物和一种 或多种其他活性药物组成的改进组合物，以减轻三苯基乙烯的副作用。

中年和老年人的很多流行性疾病涉及健康组织结构的损失，这些 组织结构是在胚胎和早期产后发育期间产生的。例如，在冠状动脉疾 病中，包含胆固醇、平滑肌细胞、钙、细胞外基质和免疫系统细胞的 粥样硬化斑块的逐渐发展破坏了血管壁的同心三层结构。在自身免疫 性疾病中，直接对抗自身抗原的抗体的作用介导对组织结构的慢性破 坏。类似地，不溶性细胞外基质的蛋白质聚集的沉积和激活的免疫细 胞的病灶积聚导致导致神经变性疾病例如阿尔茨海默病。

十余年以前，我们提出，在范围广泛的成人组织中保持健康结构 是一种积极的过程，转化生长因子β型(TGF-β)超家族中的细胞因子 是该积极保持的重要介导子(参见例如，Biochem Soc Trans.1995 May；23(2)：403-6；Biol Rev Camb Philos Soc.1995 Nov；70(4)： 571-96)。该建议称作保护性细胞因子假说，起初是有争论的，但是逐 渐得到广泛类型的实验数据的支持(参见，例如Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004 Mar；24(3)：399-404及该文中的参考文献)。例如， 当把小鼠被制成部分缺少TGF-β时(不论是通过tgfb1基因的杂合删除 还是施用中和抗体或可溶性受体)，它们动脉粥样硬化的易感性显著增 强(J Cell Sci.2000 Jul；113(13)：2355-61；Arterioscler Thromb Vasc Biol.2002 Jun 1；22(6)：975-82；Circ Res.2001 Nov 9；89(10)：930-4； Blood.2003 Dec 1；102(12)：4052-8)。类似地，在遗传修饰的动物中， TGF-β的水平降低也已表明对癌症(例如，Nat Med.1998 Jul；4(7)： 802-7)和自身免疫性疾病(J Autoimmun.2000 Feb；14(1)：23-42)的 易感性增强。

如果TGF-β的水平降低会使个体易感与成人组织结构的逐渐丧 失有关的疾病，例如动脉粥样硬化、自身免疫性疾病和神经变性疾病， 那么提高TGF-β水平的药物就应当因此是保护性的(参见例如Nat Med.1996 Apr；2(4)：381-5；Curr Alzheimer Res.2005 Apr； 2(2)：183-6)。

然而，不幸的是，TGF-β的水平过高与水平降低一样会造成损害。 细胞因子的TGF-β家族成员是已知细胞外基质形成中最强的诱导物。 结果，如果TGF-β的水平变得太高，组织结构会由于基质蛋白质例如 胶原或纤维结合素的过度产生而分裂，最终破坏组成组织的细胞之间 的有序关系(对于过量TGF-β对于血管壁组织的效果参见例如Proc Natl Acad Sci USA.1993 Nov 15；90(22)：10759-63)。

因此，我们明确了，预防与成人组织损失有关的疾病的最佳介入 是施用能将TGF-β的水平维持在最佳范围的一种或多种药物。

直接施用TGF-β蛋白不可能实现这一标准：像多数蛋白一样， TGF-β的药代动力学非常差(施用几分钟后就会从血液中清除(J Clin Invest.1991 Jan；87(1)：39-44))，将需要连续施用以防止蛋白质的组 织浓度的峰和谷，以免其水平在所需的最佳范围以外。

相反，刺激细胞产生TGF-β利用了自然调节系统，其可以防止(在 正常环境下)产生该纤维生成性细胞因子的过度活性。