[发明专利]TGF-β激动剂和减轻副作用的其他药剂

权利要求书

1.包含至少两种活性成分或其药学可接受的盐的混合物的组合物 在制备用于治疗或预防与正常成人组织结构损伤有关的疾病的药物中 的应用，其中：

(a)第一活性成分是TGF-β产生激动剂；和

(b)选择第二和任何其他活性成分以减小与施用第一活性成分有 关的副作用。

2.一种包含至少两种活性成分或其药学可接受的盐的混合物的药 物组合物，用于作为药物治疗或预防与正常成人组织结构损伤有关的 疾病，其中：

(a)第一活性成分是TGF-β产生激动剂；和

(b)选择第二和任何其他活性成分以减小与施用第一活性成分有 关的副作用。

3.根据权利要求1的药物组合物的应用，其中至少两种活性成分 或其药学可接受的盐的混合物是基本上均匀的混合物。

4.根据权利要求2的药物组合物，其中至少两种活性成分或其药 学可接受的盐的混合物是基本上均匀的混合物。

5.根据权利要求1的药物组合物的应用，其中第二活性成分已知 是缓解、治疗或预防与第一活性成分相同的疾病，以使这两种活性成 分以低于分别施用各活性成分时的最佳剂量的剂量存在于该混合物 中。

6.根据权利要求2的药物组合物，其中第二活性成分已知是缓解、 治疗或预防与第一活性成分相同的疾病，以使这两种活性成分以低于 分别施用各活性成分时的最佳剂量的剂量存在于该混合物中。

7.根据权利要求1或5的药物组合物的应用，其中该TGF-β产 生激动剂是式(I)的化合物：

其中

R₁是(C1-C6)烷基或芳基，任选被1、2或3个V取代；

R₂是苯基，任选被1、2或3个V取代；或者R₂是(C1-C12)烷基、 卤素(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基环(C3-C6)烷基、 (C5-C6)环烯基或(C1-C6)烷基(C5-C6)环烯基；

R₃是氢或苯基，任选在2位被R_j取代，此外任选被1、2或3个 V取代；

R₄是氢、硝基、卤素、芳基、杂芳基、芳基(C1-C3)烷基、杂芳 基(C1-C3)烷基、卤素(C1-C12)烷基、氰基(C1-C12)烷基、(C1-C4)烷 氧基羰基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷 基环(C3-C6)烷基、(C5-C6)环烯基或(C1-C6)烷基(C5-C6)环烯基，其 中所有芳基或杂芳基可以任选被1、2或3个V取代；或者

R₅和R_j一起是-CH₂-CH₂-、-S-、-O-(NH)-、-N[C1-C6)烷基]-、 -OCH₂-、O-C[(C1-C6)烷基]₂-或-CH＝CH-；

-------是单键或是-C(B)(D)-，其中B和D分别独立地是氢、(C1-C6) 烷基或卤素；

V是OPO₃H₂、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、巯基、(C1-C4)烷 硫基、卤素、三氟甲基、五氟乙基、硝基、N(R_n)(R_o)、氰基、三氟甲 氧基、五氟乙氧基、苯甲酰基、羟基、烷基、苄基、-OSO₂(CH₂)_0-4CH₃、 U(CH₂)_1-4COORp、-(CH₂)_0-4COOR_p、-U(CH₂)_2-4OR_p、-(CH₂)_0-4OR_p、 -U(CH₂)_1-4C(＝O)R_k、-(CH₂)_0-4C(＝O)R_k、-U(CH₂)_1-4R_k、-(CH₂)_0-4R_k或 -U(CH₂)_2-4OC(＝O)R_p；其中U是O、N(R_m)或S；

Z是-(CH₂)_1-3-、O、-OCH₂-、-CH₂O-、-C(＝O)O-、N(R_q)-、C＝O 或共价键；

R_k是氨基，任选被1或2个(C1-C6)烷基取代；或者N-杂环，任 选还包含1或2个N(R_z)、S或非过氧O，其中R_z是H、(C1-C6)烷 基、苯基或苄基；

R_n和R_o独立地是氢、(C1-C6)烷基、苯基、苄基或(C1-C6)烷酰基； 或者R_n和R_o与和它们相连的氮一起是3、4、5或6-元杂环；

R_p是H或(C1-C6)烷基；和

R_m和R_q独立地是氢、(C1-C6)烷基、苯基、苄基或(C1-C6)烷酰 基；

或者该化合物是MER25；

或其药学可接受的盐。