[发明专利]作为抗炎和抗癌药剂的糖皮质激素的脂肪酸脂

说明书

技术领域

本发明涉及具有治疗活性的糖皮质激素的某些不饱和脂肪酸衍生物以及包含其的药物制剂。所述衍生物在本说明书和权利要求书中被称为“式(I)的化合物”。式(I)的化合物可用于癌性疾病和炎性疾病的治疗。包括血液癌和实体癌以及甾族化合物耐药性癌、哮喘以及甾族化合物耐药性炎症和COPD的治疗在内。

背景技术

糖皮质激素被广泛用于治疗炎性疾病诸如哮喘、类风湿性关节炎、炎性肠病和自身免疫疾病。糖皮质激素在童年急性淋巴母细胞白血病(ALL)的治疗中也是关键药物(1)。尽管糖皮质激素在慢性炎性疾病和癌的治疗中是常用的，但是最佳效力受到固有的或获得的对该药物的耐药性的限制。甾族化合物耐药性在罹患炎性肠病的患者的处置中也是主要问题(2)。少数哮喘患者对皮质类固醇治疗不充分应答或根本不应答(3)。尽管糖皮质激素耐药性问题在例如类风湿性关节炎中可能不如在血液癌中被充分探讨，但是后两者具有共同的耐药性机制，因此在疾病治疗之后克服耐药性的策略将具有共同利益(7)。

糖皮质激素的有益效果被认为由炎性基因表达受抑所介导。它们通过与集中在细胞溶质内的单一抗体(糖皮质激素受体，GR)结合起作用。当活化时，GR移位到细胞核中，在那里GR开启(反式活化)抗炎基因或关闭(反式抑制)炎性基因(4)。基因诱导要求GR二聚和DNA结合于位于应答基因的启动子区内的特异性GR应答元件(GRE)。糖皮质激素可增加编码抗炎蛋白质如脂皮质蛋白-1和白细胞介素-10的基因的转录。糖皮质激素的最惊人的效果是抑制多种炎性基因(细胞因子、酶、受体和粘着分子)的表达。促炎细胞因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一个实例。糖皮质激素通过在活化GR和活化转录因子(诸如核因子-κB(NFκB)和活化蛋白-1(AP-1))之间的调节炎性基因表达的相互作用来介导这一抑制效果。GM-CSF在炎性疾病和自身免疫性疾病中起关键作用，并且GM-CSF贫化被确定为是单独的用于抑制疾病症状的药物靶标(8)。

由于糖皮质激素的内分泌作用和代谢作用，糖皮质激素的使用受到严重的副作用的限制(5)，大概是通过直接GR调节的靶基因的诱导型转录调节被介导。据报道的可能的副作用包括，在全身使用后骨质疏松症和下丘脑垂体-肾上腺皮质轴受抑，在吸入皮质类固醇后，在儿童中生长速度减慢，骨矿物质丧失，眼部症状和皮肤变化(6)。以组织和途径特异性方式进行的反式活化和反式抑制的调节，由于对副作用具有重要性的GR调节基因的转录调节降低，可提供治疗指数的改善并展现了具有更高的对抗炎症或癌的治疗效果和更低副作用的高选择性的新皮质类固醇(6)。

另外，糖皮质激素的抗癌效果的机制基础也确实牵涉GR与其控制细胞死亡/细胞程序死亡蛋白质的表达的靶基因的相互作用。

细胞系U937和THP1是人单核细胞/巨噬细胞并代表了用于试验产品的抗炎活性和抗癌活性的细胞系模型系统，所述细胞系也与糖皮质激素耐药性有关联，因为它们耐受由地塞米松和氢化泼尼松引起的生长抑制(7)。

共同转让的公报WO98/32718描述了可用亲脂性基团进行衍生化的肾上腺类固醇。在提到的化合物中有倍他米松、地塞米松和倍氯米松。这些被衍生化的化合物用于治疗炎症。

已描述了布地奈德的脂肪酸结合物，更具体为油酸布地奈德、棕榈酸布地奈德、亚油酸布地奈德、棕榈油酸布地奈德和花生四烯酸布地奈德。这些结合物在炎症、更具体是哮喘的治疗期间被形成，但是提到的甾族化合物的脂肪酸结合物据说是无药理学活性的类脂结合物(12)。

发明内容

本发明令人惊讶地表明糖皮质激素的某些不饱和脂肪酸衍生物显示新的和令人惊讶的治疗活性。大量的所述衍生物构成了先前未被描述的新的化合物。本发明的衍生物与先前所述的糖皮质激素衍生物相比显示增加的活性和较少的副作用，并且它们在甾族化合物耐药性系统中显示活性。

众所周知，糖皮质激素在癌性疾病和炎症的治疗中具有一席之位。固有的或获得的对糖皮质激素治疗的耐药性是公知的。已据报道，人U937和THP1单核细胞/巨噬细胞代表以对糖皮质激素地塞米松和氢化泼尼松具有固有耐药性为特征的细胞系模型系统(7)。本发明人已证实这些发现并且另外表明细胞对高效力甾族化合物丙酸氟替卡松具有交叉耐药性，直到100μM未发现活性。

正如实施例所说明的，本发明人令人惊讶地发现糖皮质激素脂肪酸衍生物在这些耐药性细胞系中具有高的抗增殖活性。这一发现使得能够实现对使用已知糖皮质激素的治疗具有耐药性的疾病的治疗。