[发明专利]制备β-模拟物的方法

说明书

本发明涉及一种制备式1的β-模拟物(betamimetics)的方法，

其中

n代表1或2；

R¹代表氢、卤素、C_1-4-烷基或O-C_1-4-烷基；

R²代表氢、卤素、C_1-4-烷基或O-C_1-4-烷基；

R³代表氢、C_1-4-烷基、OH、卤素、O-C_1-4-烷基、O-C_1-4-亚烷基-COOH、 O-C_1-4-亚烷基-COO-C_1-4-烷基。

发明背景

β-模拟物(β-肾上腺素物质)为现有技术中已知的。这方面可例如可参考 US 4,460,581，其提出了治疗广泛疾病的β-模拟物。

就疾病的药物治疗而言，经常需要制备具有长效活性的药物。通常， 这可确保经在长时间内活性物质在体内保持达到治疗作用所需浓度，而不 需过份频繁地再次给药该药物。此外，在较长的时间间隔提供活性物质可 使患者高度舒适。特别需要制备一种能每日给药一次(单一剂量)以供治疗使 用的药物组合物。每日施用一次的优点为，患者可相对快速地习惯于在每 天的特定时间有规则地服用药物。

因此本发明的目的在于提供一种制备β-模拟物的方法，该β-模拟物一 方面可提供治疗COPD或哮喘的治疗益处，并具有较长的活性作用时间的 特征，且因此可用于制备具有较长有效性作用的药物组合物。本发明的具 体目的是制备β-模拟物，因其具有较持久的有效性，其可用于制备每日给 药一次的治疗COPD或哮喘的药物。除了上述目的，本发明另一目的为制 备不仅出乎意料的强效且也对β₂-肾上腺素受体具有高度选择性的特征的β- 模拟物。

发明详述

本发明涉及一种制备式1化合物的方法，

其中

n代表1或2；

R¹代表氢、卤素、C_1-4-烷基或O-C_1-4-烷基；

R²代表氢、卤素、C_1-4-烷基或O-C_1-4-烷基；

R³代表氢、C_1-4-烷基、OH、卤素、O-C_1-4-烷基、O-C_1-4-亚烷基-COOH、 O-C_1-4-亚烷基-COO-C_1-4-烷基，

其特征为式1a化合物，

其中PG代表保护基团，与式1b化合物在有机溶剂中反应，

其中R¹、R²、R³和n具有上述定义，以形成式1c的化合物，

其中R¹、R²、R³、n和PG具有上述定义，且通过经裂解保护基团PG而得 到式1化合物。

优选地，上述方法用于制备式1化合物，其中

n代表1或2；

R¹代表氢、卤素或C_1-4-烷基；

R²代表氢、卤素或C_1-4烷基；

R³代表氢、C_1-4-烷基、OH、卤素、O-C_1-4-烷基、O-C_1-4-亚烷基-COOH 或O-C_1-4-亚烷基-COO-C_1-4-烷基。

优选地，上述方法用于制备式1化合物，其中

n代表1或2；

R¹代表氢、氟、氯、甲基或乙基；

R²代表氢、氟、氯、甲基或乙基；